Wpływ walsartanu w porównaniu z amlodypiną i niskim ciśnieniem krwi na wyniki leczenia nerek w nadciśnieniu pierwotnym (VALUE)

VALUE było wieloośrodkowym, prospektywnym, randomizowanym badaniem klinicznym z podwójnie ślepą próbą, zainicjowanym i prowadzonym przez badaczy. Badanie trwało od 1997 do 2004 roku. Sponsorem była firma Novartis, która współpracowała z badaczami przy projektowaniu badania, a firma Novartis monitorowała ośrodki badawcze i zapewniała weryfikację danych źródłowych. W 2011 roku Szpital Uniwersytecki Ullevaal w Oslo w Norwegii przejął bazę danych na warunkach określonych w pisemnej umowie z fundatorem. Od tego momentu jeden autor (S.E.K.) miał pełny dostęp do wszystkich danych i wziął na siebie odpowiedzialność za ich integralność i analizę danych. Zatem plik danych znajduje się w rękach autorów, a firma Novartis nie odegrała żadnej roli w niniejszym badaniu.

Badanie zostało zatwierdzone przez komisje etyczne, a od wszystkich uczestników w 31 krajach zebrano pisemną świadomą zgodę.

W badaniu prospektywnym, randomizowanym, z podwójnie ślepą próbą porównano wpływ dwóch różnych schematów leczenia przeciwnadciśnieniowego na chorobowość i śmiertelność z przyczyn kardiologicznych u pacjentów z nadciśnieniem w wieku 50 lat i starszych. Jeden schemat opierał się na walsartanie ARB, a drugi na amlodypinie CCB.

Uczestnicy VALUE zostali wybrani na podstawie wcześniej zdefiniowanych kombinacji czynników ryzyka, w tym wieku, płci męskiej i obecności pewnych schorzeń, takich jak elektrokardiograficzny przerost lewej komory (ECG-LVH), określonych na podstawie iloczynu napięcia i czasu trwania Cornella lub kryteriów napięcia Sokołowa-Lyona z lub bez wzorca szczepu, kreatynina w surowicy ≥150 μmol/l, białkomocz (dodatni wskaźnik poziomu moczu w porannym moczu podczas dwóch różnych wizyt), cukrzyca (DM) lub potwierdzona choroba wieńcowa, mózgowo-naczyniowa lub tętnic obwodowych.

Kryteria wykluczenia obejmowały ciążę, zwężenie tętnicy nerkowej, zawał mięśnia sercowego, przezskórną interwencję wieńcową lub operację pomostowania tętnic wieńcowych w ciągu ostatnich trzech miesięcy, istotną z medycznego punktu widzenia chorobę zastawek, zdarzenia naczyniowo-mózgowe w ciągu ostatnich 3 miesięcy, ciężką chorobę wątroby, ciężką przewlekłą niewydolność nerek (stężenie kreatyniny w surowicy > 3,0 mg/dl, >265 µmol/L), zastoinową niewydolność serca wymagającą inhibitora enzymu konwertującego angiotensynę oraz pacjentów stosujących beta-blokery zarówno w chorobie wieńcowej, jak i nadciśnieniu.

Uczestników obserwowano przez 4-6 lat, aż do wystąpienia co najmniej 1450 pierwotnych zdarzeń sercowych („zależnych od punktu końcowego”), z comiesięcznymi wizytami w ciągu pierwszych sześciu miesięcy po randomizacji, a później w odstępach sześciomiesięcznych. Podczas każdej wizyty mierzono ciśnienie krwi za pomocą skalibrowanego sfigmomanometru lub zatwierdzonego urządzenia cyfrowego z mankietem o odpowiednim rozmiarze. Przed pomiarem ciśnienia krwi pacjenci siedzieli spokojnie przez 5 minut. Próbki krwi pobrano i analizowano w centralnych laboratoriach na każdym kontynencie. Co roku oznaczano stężenie kreatyniny w surowicy.

Podstawowym celem badania było określenie czasu do wystąpienia pierwszego zdarzenia sercowego, które obejmowało połączenie zawału mięśnia sercowego zakończonego lub niezakończonego zgonem, nagłego zgonu sercowego, zgonu w wyniku zabiegów rewaskularyzacji lub niewydolności serca, hospitalizacji z powodu niewydolności serca, oraz procedury postępowania w sytuacjach awaryjnych mające na celu zapobieganie zawałowi mięśnia sercowego. Drugorzędowymi punktami końcowymi były wszystkie zdarzenia sercowo-naczyniowe, udar zakończony zgonem i niezakończony zgonem, zawał mięśnia sercowego, hospitalizowana niewydolność serca, śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych i innych niż sercowo-naczyniowe oraz z jakiejkolwiek przyczyny.

Wstępnie określonymi drugorzędowymi punktami końcowymi dla nerek były schyłkowa niewydolność nerek (ESKD) u pacjentów wymagających dializy lub przeszczepienia nerki oraz pogorszenie czynności nerek (WKF) z co najmniej 50% wzrostem stężenia kreatyniny w surowicy w stosunku do wartości wyjściowych. Aby zapewnić bezstronność, komisja ds. punktów końcowych nie została poinformowana o przypisaniu leczenia podczas oceny zdarzeń.

Do badania kwalifikowali się pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni z powodu nadciśnienia tętniczego (92%), jeśli SBP wynosiło <210 mmHg, a ciśnienie rozkurczowe(D) <115 mmHg. Do badania kwalifikowali się nieleczeni pacjenci z nadciśnieniem, jeśli SBP wynosiło od 160 do 210 mmHg, a DBP <115 mmHg. Pacjenci, którzy byli już w trakcie leczenia, przerwali przyjmowanie poprzednich leków przeciwnadciśnieniowych po randomizacji do jednego z zamaskowanych ramion badania (walsartan lub amlodypina) bez fazy wstępnej („przewrócenia”). Leczenie walsartanem rozpoczynano od dawki 80 mg na dobę, a leczenie amlodypiną rozpoczynano od dawki 5 mg na dobę. Jeżeli ciśnienie nie osiągnęło <140/90 mmHg, dawkę któregokolwiek leku podwajano, odpowiednio do 160 mg lub 10 mg, i stopniowo dodawano hydrochlorotiazyd (12,5 mg i 25 mg na dobę) oraz inne leki hipotensyjne.

Wiek, obecność choroby niedokrwiennej serca i obecność EKG-LVH na początku badania wykorzystano w randomizowanym badaniu jako współzmienne a priori, aby uwzględnić wpływ kluczowych czynników predykcyjnych ryzyka na początku badania.

Aby zminimalizować wpływ potencjalnych czynników zakłócających, w analizie obserwacyjnej różnych osiągniętych poziomów BP skorygowano współczynniki ryzyka (HR) w celu przypisania leczenia i wyjściowych zmiennych towarzyszących, w tym wieku, płci, SBP, rozkurczowego ciśnienia krwi, wskaźnika masy ciała, palenia tytoniu, wysokiego poziomu cholesterol całkowity w surowicy (>6,2 mmol/l lub >240 mg/dl), obecność cukrzycy, białkomocz, EKG-LVH, przebyty udar, przebyty zawał mięśnia sercowego i przebyta choroba tętnic obwodowych.

Moc statystyczną obliczono dla pierwotnego porównania walsartanu z amlodypiną w odniesieniu do głównego punktu końcowego.15 Badanie opierało się na punkcie końcowym, do zamknięcia wymagało 1450 pierwotnych zdarzeń i nie wykazało różnicy pomiędzy walsartanem i amlodypiną w głównym punkcie końcowym, co umożliwiło konsolidację danych z obu ramion leczenia do innych badań tej populacji z nadciśnieniem, takich jak badanie zmienności ciśnienia krwi i wpływu osiągnięte BP w określonych punktach końcowych. Spośród 15 245 pacjentów z nadciśnieniem włączonych do badania przez 969 badaczy, u 13 803 pacjentów nie wystąpiło żadne zdarzenie sercowo-naczyniowe w ciągu pierwszych sześciu miesięcy leczenia po randomizacji i po tym okresie wzięło udział w co najmniej trzech wizytach badawczych. Zdecydowano a priori o co najmniej trzech wizytach, aby zapewnić znaczącą kontynuację reprezentatywnych osiągniętych BP. Pacjenci, u których w ciągu pierwszych sześciu miesięcy po randomizacji wystąpiły zdarzenia sercowo-naczyniowe, zostali wykluczeni ze względu na niekontrolowane ciśnienie krwi po odstawieniu wcześniejszych leków przeciwnadciśnieniowych i jednoczesnym zwiększeniu dawki randomizowanych leków. te wczesne BP nie zostały uwzględnione, ponieważ nie były reprezentatywne dla później osiągniętych średnich BP.

Wpływ leczenia na punkty końcowe dotyczące nerek w RCT mierzono za pomocą współczynników ryzyka i ich 95% CI w oparciu o modele regresji Coxa i analizowano jako leczenie zgodne z zamiarem leczenia. Częstotliwość zdarzeń w czasie przedstawiono w postaci krzywych Kaplana-Meiera. Podobne, skorygowane wieloczynnikowo modele Coxa zastosowano do analizy punktów końcowych dotyczących nerek u pacjentów, którzy osiągnęli średnie SBP <135 mmHg w porównaniu z SBP ≥135 mmHg do wystąpienia wcześniej określonego punktu końcowego lub przez cały okres leczenia, jeśli nie wystąpiło żadne zdarzenie. Podobne porównania przeprowadzono dla pacjentów, którzy osiągnęli średni DBP <85 mmHg vs ≥85 mmHg oraz dla grup z SBP ≥135 i/lub DBP ≥85 mmHg vs pacjenci z SBP <135 i DBP <85 mmHg.

Istotność statystyczną określono przy dwustronnej wartości p <0,05. Analizę danych przeprowadzono przy użyciu programu SPSS (IBM SPSS Statistics: Wersja: 28.0.1.0, Armonk, Nowy Jork, USA). Dane przedstawiono jako średnie z odchyleniami standardowymi (SD), liczby bezwzględne z wartościami procentowymi w nawiasach lub szacunki punktowe z 95% przedziałami ufności (CI).