Auswirkungen von Valsartan im Vergleich zu Amlodipin und niedrigem Blutdruck auf die Nierenergebnisse bei essentieller Hypertonie (VALUE)

VALUE war eine multizentrische, prospektive, doppelblinde, randomisierte klinische Studie, die von den Forschern initiiert und geleitet wurde. Die Studie fand von 1997 bis 2004 statt. Der Sponsor war Novartis, das beim Studiendesign eine interaktive Rolle mit den Prüfärzten spielte, und Novartis überwachte die Studienorte und stellte die Überprüfung der Quelldaten bereit. Im Jahr 2011 übernahm das Universitätskrankenhaus Ullevaal in Oslo, Norwegen, die Datenbank zu den Bedingungen, die in einer schriftlichen Vereinbarung mit dem Geldgeber festgelegt wurden. Ein Autor (S.E.K.) hatte fortan vollen Zugriff auf alle Daten und übernahm die Verantwortung für deren Integrität und die Datenanalyse. Somit liegt die Datendatei in den Händen der Autoren und Novartis war an der vorliegenden Studie nicht beteiligt.

Die Studie wurde von Ethikkommissionen genehmigt und eine schriftliche Einverständniserklärung aller Teilnehmer in 31 Ländern eingeholt.

Die Studie verglich in einem prospektiven, randomisierten, doppelblinden Design die Auswirkungen zweier verschiedener blutdrucksenkender Behandlungsschemata auf die kardiale Morbidität und Mortalität bei Bluthochdruckpatienten ab 50 Jahren. Eine Therapie basierte auf dem ARB Valsartan und die andere auf dem CCB Amlodipin.

Die VALUE-Teilnehmer wurden auf der Grundlage vordefinierter Kombinationen von Risikofaktoren ausgewählt, darunter Alter, männliches Geschlecht und das Vorliegen bestimmter Erkrankungen wie elektrokardiographischer linksventrikulärer Hypertrophie (EKG-LVH), bestimmt durch das Spannungs-Dauer-Produkt von Cornell oder die Spannungskriterien von Sokolow-Lyon oder ohne Belastungsmuster, Serumkreatinin ≥ 150 μmol/l, Proteinurie (positiver Teststreifen im Morgenurin bei zwei verschiedenen Besuchen), Diabetes mellitus (DM) oder nachgewiesene koronare, zerebrovaskuläre oder periphere Arterienerkrankung.

Zu den Ausschlusskriterien gehörten Schwangerschaft, Nierenarterienstenose, entweder Myokardinfarkt, perkutane Koronarintervention oder Koronararterien-Bypass-Operation in den letzten drei Monaten, medizinisch relevante Herzklappenerkrankungen, zerebrovaskuläre Ereignisse in den letzten 3 Monaten, schwere Lebererkrankung, schweres chronisches Nierenversagen (Serumkreatinin > 3,0 mg/dl, >265 µmol/L), Herzinsuffizienz, die einen Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer erfordert, und Patienten, die Betablocker sowohl wegen koronarer Herzkrankheit als auch wegen Bluthochdruck verwenden.

Die Teilnehmer wurden 4 bis 6 Jahre lang beobachtet, bis mindestens 1450 primäre kardiale Ereignisse („endpunktgesteuert“) auftraten, mit monatlichen Besuchen in den ersten sechs Monaten nach der Randomisierung und später in Abständen von sechs Monaten. Der Blutdruck wurde bei jedem Besuch mit einem kalibrierten Blutdruckmessgerät oder einem validierten digitalen Gerät mit einer Manschette geeigneter Größe gemessen. Vor der Blutdruckmessung saßen die Patienten 5 Minuten lang ruhig. In Zentrallaboren auf jedem Kontinent wurden Blutproben gesammelt und analysiert. Das Serumkreatinin wurde jährlich gemessen.

Das Hauptziel der Studie bestand darin, die Zeit bis zum Auftreten des ersten kardialen Ereignisses zu bestimmen, zu dem eine Kombination aus tödlichem oder nicht tödlichem Myokardinfarkt, plötzlichem Herztod, Tod durch Revaskularisierungsverfahren oder Herzversagen, Krankenhausaufenthalt wegen Herzversagen, und Notfallmaßnahmen zur Vorbeugung eines Myokardinfarkts. Die sekundären Endpunkte waren alle kardiovaskulären Ereignisse, tödlicher und nicht tödlicher Schlaganfall, Myokardinfarkt, hospitalisierte Herzinsuffizienz, kardiovaskuläre, nicht kardiovaskuläre und Gesamtmortalität.

Vorab festgelegte sekundäre Nierenendpunkte waren eine Nierenerkrankung im Endstadium (ESKD) bei Patienten mit Dialyse- oder Nierentransplantationsbedarf und eine verschlechterte Nierenfunktion (WKF) mit einem Anstieg des Serumkreatinins um mindestens 50 % gegenüber dem Ausgangswert. Um die Unparteilichkeit zu gewährleisten, wurde das Endpunktkomitee bei der Beurteilung von Ereignissen nicht über die Behandlungszuweisungen informiert.

Patienten, die zuvor wegen Bluthochdruck behandelt wurden (92 %), kamen in Frage, wenn der Blutdruck <210 mmHg und der diastolische (D) Blutdruck <115 mmHg betrug. Unbehandelte Bluthochdruckpatienten kamen in Frage, wenn der Blutdruck zwischen 160 und 210 mmHg und der Blutdruck unter 115 mmHg lag. Patienten, die sich bereits in Behandlung befanden, setzten ihre bisherigen blutdrucksenkenden Medikamente bei der Randomisierung in einen der maskierten Studienarme der Studie (Valsartan oder Amlodipin) ohne Einlaufphase („rolled over“) ab. Die Behandlung mit Valsartan begann mit einer Dosierung von 80 mg täglich und die Behandlung mit Amlodipin begann mit 5 mg täglich. Wenn der Blutdruck nicht <140/90 mmHg erreichte, wurde die Dosis eines der beiden Arzneimittel auf 160 mg bzw. 10 mg verdoppelt und Hydrochlorothiazid (12,5 mg bzw. 25 mg täglich) und andere blutdrucksenkende Arzneimittel in aufeinanderfolgenden Schritten hinzugefügt.

Das Alter, das Vorliegen einer koronaren Herzkrankheit und das Vorliegen einer EKG-LVH zu Studienbeginn wurden in der randomisierten Studie als A-priori-Kovariaten verwendet, um die Auswirkungen wichtiger Risikoprädiktoren zu Studienbeginn zu berücksichtigen.

Um den Einfluss potenzieller Störfaktoren zu minimieren, wurden die Hazard Ratios (HRs) in der Beobachtungsanalyse verschiedener erreichter Blutdruckwerte an die Behandlungszuordnung und Basiskovariaten angepasst, darunter Alter, Geschlecht, SBP, diastolischer Blutdruck, Body-Mass-Index, Raucherstatus, hoch Gesamtcholesterin im Serum (>6,2 mmol/L oder >240 mg/dl), Vorliegen von Diabetes mellitus, Proteinurie, EKG-LVH, früherer Schlaganfall, früherer Myokardinfarkt und frühere periphere Arterienerkrankung.

Die statistische Aussagekraft wurde für den ursprünglichen Vergleich von Valsartan vs. Amlodipin am primären Endpunkt berechnet.15 Die Studie war endpunktgesteuert, benötigte 1450 primäre Ereignisse zum Abschluss und zeigte keinen Unterschied zwischen Valsartan und Amlodipin beim primären Endpunkt, was eine Konsolidierung der Daten aus beiden Behandlungsarmen für andere Studien dieser hypertensiven Population ermöglichte, wie z. B. die Untersuchung der Blutdruckvariabilität und des Einflusses von erreichte BPs an bestimmten Endpunkten. Von den 15.245 hypertensiven Patienten, die von 969 Prüfärzten aufgenommen wurden, traten bei 13.803 Patienten während der ersten sechs Monate der Behandlung nach der Randomisierung keine kardiovaskulären Ereignisse auf und sie hatten nach diesem Zeitraum mindestens drei Studienbesuche besucht. Um eine sinnvolle Nachverfolgung der repräsentativ erreichten BPs zu gewährleisten, wurde von vornherein eine Mindestdauer von drei Besuchen festgelegt. Patienten mit kardiovaskulären Ereignissen während der ersten sechs Monate nach der Randomisierung wurden aufgrund des unkontrollierten Blutdrucks nach Absetzen früherer blutdrucksenkender Medikamente und gleichzeitiger Erhöhung der Dosis der randomisierten Medikamente ausgeschlossen; Diese frühen BPs wurden nicht berücksichtigt, da sie nicht repräsentativ für die später erreichten durchschnittlichen BPs waren.

Die Auswirkungen der Behandlung auf Nierenendpunkte im RCT wurden anhand von Hazard Ratios und deren 95 %-KIs basierend auf Cox-Regressionsmodellen gemessen und als Intention-to-Treat analysiert. Ereignisraten im Zeitverlauf werden als Kaplan-Meier-Kurven dargestellt. Ähnliche multivariat angepasste Cox-Modelle wurden verwendet, um die Nierenendpunkte für Patienten zu analysieren, die bis zum Auftreten eines vorab festgelegten Endpunkts oder während des gesamten Behandlungszeitraums, wenn kein Ereignis auftrat, einen durchschnittlichen SBP <135 mmHg gegenüber einem SBP ≥ 135 mmHg erreichten. Ähnliche Vergleiche wurden für Patienten durchgeführt, die einen durchschnittlichen DBP <85 mmHg vs. ≥85 mmHg erreichten, und für Gruppen mit SBP ≥135 und/oder DBP ≥85 mmHg vs. Patienten mit SBP <135 und DBP <85 mmHg.

Die statistische Signifikanz wurde mit einem zweiseitigen p-Wert von <0,05 ermittelt. Die Datenanalyse erfolgte mit SPSS (IBM SPSS Statistics: Version: 28.0.1.0, Armonk, NY, USA). Die Daten werden als Mittelwerte mit Standardabweichungen (SDs), absolute Zahlen mit Prozentsätzen in Klammern oder Punktschätzungen mit 95 %-Konfidenzintervallen (CIs) dargestellt.