Effetti di Valsartan vs Amlodipina e pressione bassa sugli esiti renali nell'ipertensione essenziale (VALUE)

VALUE è stato uno studio clinico multicentrico, prospettico, randomizzato in doppio cieco avviato e condotto dai ricercatori. Lo studio si è svolto dal 1997 al 2004. Lo sponsor era Novartis, che ha avuto un ruolo interattivo con i ricercatori per il disegno dello studio, e Novartis ha monitorato i siti di studio e fornito verifiche dei dati originali. Nel 2011, l'Ospedale universitario Ullevaal, Oslo, Norvegia, ha rilevato il database alle condizioni dettagliate in un accordo scritto con il finanziatore. Un autore (S.E.K.) ha avuto da allora pieno accesso a tutti i dati e si è assunto la responsabilità della loro integrità e dell'analisi dei dati. Pertanto, il file di dati risiede nelle mani degli autori e Novartis non ha avuto alcun ruolo nel presente studio.

Lo studio è stato approvato dai comitati etici e è stato raccolto il consenso informato scritto di tutti i partecipanti in 31 paesi.

Lo studio ha confrontato, in un disegno prospettico, randomizzato in doppio cieco, gli effetti di due diversi regimi di trattamento antipertensivo sulla morbilità e mortalità cardiaca nei pazienti ipertesi di età pari o superiore a 50 anni. Un regime era basato sull'ARB valsartan e l'altro sul CCB amlodipina.

I partecipanti VALUE sono stati selezionati in base a combinazioni predefinite di fattori di rischio, tra cui età, sesso maschile e presenza di determinate condizioni come l'ipertrofia elettrocardiografica del ventricolo sinistro (ECG-LVH), determinata dal prodotto voltaggio-durata di Cornell o dai criteri di voltaggio Sokolow-Lyon con o senza pattern di ceppo, creatinina sierica ≥ 150 μmol/l, proteinuria (test digitale positivo nelle urine del mattino in due visite diverse), diabete mellito (DM) o malattia coronarica, cerebrovascolare o delle arterie periferiche verificata.

I criteri di esclusione includevano gravidanza, stenosi dell'arteria renale, infarto del miocardio, intervento coronarico percutaneo o intervento di bypass coronarico negli ultimi tre mesi, malattia valvolare clinicamente rilevante, eventi cerebrovascolari negli ultimi 3 mesi, grave malattia epatica, grave insufficienza renale cronica (creatinina sierica > 3,0 mg/dl, >265 µmol/L), insufficienza cardiaca congestizia che richiede un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina e pazienti che utilizzano beta-bloccanti sia per la malattia coronarica che per l'ipertensione.

I partecipanti sono stati seguiti per 4-6 anni, fino a un minimo di 1450 eventi cardiaci primari ("endpoint drive") con visite mensili durante i primi sei mesi dopo la randomizzazione e successivamente a intervalli di sei mesi. La pressione arteriosa è stata misurata ad ogni visita utilizzando uno sfigmomanometro calibrato o un dispositivo digitale convalidato con un bracciale di dimensioni adeguate. I pazienti sono rimasti seduti in silenzio per 5 minuti prima della misurazione della pressione arteriosa. I campioni di sangue sono stati raccolti e analizzati nei laboratori centrali di ciascun continente. La creatinina sierica veniva misurata annualmente.

L'obiettivo primario dello studio era determinare il tempo intercorso prima del verificarsi del primo evento cardiaco, che comprendeva una combinazione di infarto miocardico fatale o non fatale, morte cardiaca improvvisa, morte dovuta a procedure di rivascolarizzazione o insufficienza cardiaca, ospedalizzazione per insufficienza cardiaca, e procedure di emergenza per prevenire l'infarto miocardico. Gli endpoint secondari erano tutti gli eventi cardiovascolari, ictus fatale e non fatale, infarto miocardico, insufficienza cardiaca ospedalizzata, mortalità cardiovascolare, non cardiovascolare e per tutte le cause.

Gli endpoint renali secondari pre-specificati erano la malattia renale allo stadio terminale (ESKD) in pazienti con necessità di dialisi o trapianto di rene e funzionalità renale peggiorata (WKF) con aumento di almeno il 50% della creatinina sierica rispetto al basale. Per garantire l'imparzialità, il comitato endpoint non è stato informato delle assegnazioni del trattamento durante la valutazione degli eventi.

I pazienti precedentemente trattati per l’ipertensione (92%) erano idonei se la pressione sistolica era <210 mmHg e la pressione diastolica (D) era <115 mmHg. I pazienti ipertesi non trattati erano eleggibili se la PAS era compresa tra 160 e 210 mmHg e la PAD era <115 mmHg. I pazienti che erano già in trattamento, hanno interrotto i precedenti farmaci antipertensivi quando sono stati randomizzati a uno dei bracci di studio in maschera dello studio (valsartan o amlodipina) senza una fase di run-in ("rollover"). Il trattamento con valsartan è iniziato alla dose di 80 mg al giorno e il trattamento con amlodipina è iniziato alla dose di 5 mg al giorno. Se la pressione arteriosa non raggiungeva <140/90 mmHg, la dose di uno dei farmaci veniva raddoppiata rispettivamente a 160 mg o 10 mg e venivano aggiunti idroclorotiazide (12,5 mg e 25 mg al giorno) e altri farmaci antipertensivi in ​​passaggi sequenziali.

L’età, la presenza di malattia coronarica e la presenza di ECG-LVH al basale sono state utilizzate nello studio randomizzato come covariate a priori per tenere conto degli effetti dei principali predittori di rischio al basale.

Per ridurre al minimo l'influenza di potenziali fattori confondenti, gli HR (hazard ratio) nell'analisi osservazionale dei diversi livelli di pressione arteriosa raggiunti sono stati aggiustati per l'allocazione del trattamento e le covariate al basale, tra cui età, sesso, pressione sistolica, pressione arteriosa diastolica, indice di massa corporea, stato di fumatore, elevata pressione arteriosa colesterolo totale sierico (>6,2 mmol/L o >240 mg/dL), presenza di diabete mellito, proteinuria, ECG-LVH, precedente ictus, precedente infarto miocardico e precedente malattia delle arterie periferiche.

Il potere statistico è stato calcolato per il confronto originale di valsartan vs amlodipina sull'endpoint primario.15 Lo studio era orientato all'endpoint, ha richiesto 1.450 eventi primari per essere chiuso e non ha mostrato alcuna differenza tra valsartan e amlodipina sull'endpoint primario, il che ha consentito il consolidamento dei dati di entrambi i bracci di trattamento per altri studi su questa popolazione ipertesa, come l'indagine sulla variabilità della pressione arteriosa e l'influenza di raggiunto i BP su determinati endpoint. Dei 15.245 pazienti ipertesi arruolati da 969 ricercatori, 13.803 pazienti non hanno manifestato alcun evento cardiovascolare durante i primi sei mesi di trattamento dopo la randomizzazione e hanno partecipato ad un minimo di tre visite di studio dopo tale periodo. È stato deciso a priori un minimo di tre visite per garantire un follow-up significativo dei BP rappresentativi raggiunti. I pazienti con eventi cardiovascolari durante i primi sei mesi dopo la randomizzazione sono stati esclusi a causa della pressione arteriosa non controllata in seguito alla sospensione di precedenti farmaci antipertensivi e al concomitante aumento della titolazione dei farmaci randomizzati; questi primi BP non sono stati inclusi poiché non erano rappresentativi dei BP medi ottenuti successivamente.

Gli effetti del trattamento sugli endpoint renali nell’RCT sono stati misurati mediante rapporti di rischio e relativi IC al 95% basati su modelli di regressione di Cox e analizzati come intenzione di trattamento. I tassi di eventi nel tempo sono presentati come curve di Kaplan-Meier. Simili modelli di Cox aggiustati multivariati sono stati utilizzati per analizzare gli endpoint renali per i pazienti che hanno raggiunto una pressione sistolica media <135 mmHg rispetto a una pressione sistolica ≥135 mmHg fino al verificarsi di un endpoint prespecificato o durante tutto il periodo di trattamento se non si è verificato alcun evento. Confronti simili sono stati effettuati per i pazienti che hanno raggiunto una PAD media <85 mmHg vs ≥85 mmHg e per i gruppi con PAD ≥135 e/o PAD ≥85 mmHg rispetto a pazienti con PAD <135 e PAD <85 mmHg.

La significatività statistica è stata determinata con un valore p bilaterale <0,05. L'analisi dei dati è stata effettuata utilizzando SPSS (IBM SPSS Statistics: Versione: 28.0.1.0, Armonk, New York, Stati Uniti). I dati sono presentati come medie con deviazioni standard (SD), numeri assoluti con percentuali tra parentesi o stime puntuali con intervalli di confidenza al 95% (IC).