Účinky valsartanu vs amlodipinu a nízkého TK na výsledky ledvin u esenciální hypertenze (VALUE)

VALUE byla multicentrická, prospektivní, dvojitě zaslepená randomizovaná klinická studie zahájená a vedená zkoušejícími. Studie probíhala v letech 1997 až 2004. Sponzorem byla společnost Novartis, která měla interaktivní roli s výzkumníky při návrhu studie, a společnost Novartis monitorovala místa studie a poskytovala ověření zdrojových dat. V roce 2011 Univerzitní nemocnice Ullevaal, Oslo, Norsko, převzala databázi s podmínkami podrobně uvedenými v písemné dohodě s dárcem. Jeden autor (S.E.K.) měl od té doby plný přístup ke všem datům a převzal odpovědnost za jejich integritu a analýzu dat. Datový soubor je tedy v rukou autorů a Novartis neměl v této studii žádnou roli.

Studie byla schválena etickými komisemi a byl získán písemný informovaný souhlas všech účastníků ve 31 zemích.

Studie srovnávala v prospektivním, randomizovaném, dvojitě zaslepeném designu účinky dvou různých antihypertenzních léčebných režimů na srdeční morbiditu a mortalitu u hypertoniků ve věku 50 let nebo starších. Jeden režim byl založen na ARB valsartanu a druhý na CCB amlodipinu.

Účastníci VALUE byli vybráni na základě předem definovaných kombinací rizikových faktorů, včetně věku, mužského pohlaví a přítomnosti určitých stavů, jako je elektrokardiografická hypertrofie levé komory (EKG-LVH), určená Cornellovým součinem trvání napětí nebo kritérii napětí Sokolow-Lyon s nebo bez vzoru kmene, sérový kreatinin ≥150 μmol/l, proteinurie (pozitivní proužek v ranní moči při dvou různých návštěvách), diabetes mellitus (DM) nebo verifikované onemocnění koronárních, cerebrovaskulárních nebo periferních tepen.

Kritéria vyloučení zahrnovala těhotenství, stenózu renální arterie, buď infarkt myokardu, perkutánní koronární intervenci nebo bypass koronární arterie během posledních tří měsíců, lékařsky relevantní chlopenní onemocnění, cerebrovaskulární příhody trvající 3 měsíce, závažné onemocnění jater, závažné chronické selhání ledvin (sérový kreatinin > 3,0 mg/dl, >265 µmol/l), městnavé srdeční selhání vyžadující inhibitor angiotenzin konvertujícího enzymu a pacienti užívající beta-blokátory jak pro onemocnění koronárních tepen, tak pro hypertenzi.

Účastníci byli sledováni po dobu 4–6 let, dokud nedošlo k minimálně 1450 primárním srdečním příhodám („endpoint řízený“) s měsíčními návštěvami během prvních šesti měsíců po randomizaci a později v šestiměsíčních intervalech. TK byl měřen při každé návštěvě pomocí kalibrovaného sfygmomanometru nebo validovaného digitálního zařízení s manžetou vhodné velikosti. Pacienti před měřením TK tiše seděli po dobu 5 minut. Vzorky krve byly odebírány a analyzovány v centrálních laboratořích na každém kontinentu. Sérový kreatinin byl měřen ročně.

Primárním cílem studie bylo zjistit dobu do vzniku první srdeční příhody, která zahrnovala kombinaci fatálního nebo nefatálního infarktu myokardu, náhlé srdeční smrti, úmrtí na revaskularizační výkony nebo srdeční selhání, hospitalizaci pro srdeční selhání, a nouzové postupy k prevenci infarktu myokardu. Sekundárními cílovými parametry byly všechny kardiovaskulární příhody, fatální a nefatální cévní mozková příhoda, infarkt myokardu, hospitalizované srdeční selhání, kardiovaskulární, nekardiovaskulární mortalita a mortalita ze všech příčin.

Předem specifikované sekundární cíle ledvin byly konečné stadium onemocnění ledvin (ESKD) u pacientů s potřebou dialýzy nebo transplantace ledvin a se zhoršenou funkcí ledvin (WKF) s alespoň 50% zvýšením sérového kreatininu oproti výchozí hodnotě. Aby byla zajištěna nestrannost, nebyla komise pro sledování při posuzování událostí informována o přidělení léčby.

Pacienti, kteří byli dříve léčeni pro hypertenzi (92 %), byli vhodní, pokud byl SBP <210 mmHg a diastolický (D) TK byl <115 mmHg. Neléčení pacienti s hypertenzí byli vhodní, pokud byl SBP mezi 160 a 210 mmHg a DBP byl <115 mmHg. Pacienti, kteří již byli na léčbě, přerušili předchozí antihypertenzní medikaci, když byli randomizováni do jednoho z maskovaných ramen studie (valsartan nebo amlodipin) bez úvodní fáze ("převrácení"). Léčba valsartanem začala dávkou 80 mg denně a léčba amlodipinem začala dávkou 5 mg denně. Pokud TK nedosáhl <140/90 mmHg, byla dávka obou léků zdvojnásobena na 160 mg, respektive 10 mg, a postupně byly přidány hydrochlorothiazid (12,5 mg a 25 mg denně) a další antihypertenziva.

Věk, přítomnost ischemické choroby srdeční a přítomnost EKG-LVH na začátku byly v randomizované studii použity jako a priori kovariáty, aby se zohlednily účinky klíčových prediktorů rizika na počátku.

Aby se minimalizoval vliv potenciálních matoucích faktorů, byly poměry rizik (HRs) v observační analýze různých dosažených hladin TK upraveny pro alokaci léčby a základní kovariáty včetně věku, pohlaví, SBP, diastolického krevního tlaku, indexu tělesné hmotnosti, kouření, vysokého celkový cholesterol v séru (>6,2 mmol/l nebo >240 mg/dl), přítomnost diabetes mellitus, proteinurie, EKG-LVH, předchozí cévní mozková příhoda, předchozí infarkt myokardu a předchozí onemocnění periferních tepen.

Statistická síla byla vypočtena pro původní srovnání valsartanu vs amlodipinu na primárním cíli.15 Studie byla řízena koncovým bodem, k uzavření potřebovala 1450 primárních příhod a neukázala žádný rozdíl mezi valsartanem a amlodipinem v primárním koncovém bodě, což umožnilo konsolidaci dat z obou léčebných ramen pro další studie této hypertenzní populace, jako je výzkum variability krevního tlaku a vliv dosáhli BP v určitých koncových bodech. Z 15 245 pacientů s hypertenzí zapsaných 969 výzkumníky se u 13 803 pacientů během prvních šesti měsíců léčby po randomizaci nevyskytla žádná kardiovaskulární příhoda a po tomto období se zúčastnili minimálně tří návštěv ve studii. Bylo rozhodnuto a priori o minimálně třech návštěvách, aby bylo zajištěno smysluplné sledování reprezentativních dosažených BP. Pacienti s kardiovaskulárními příhodami během prvních šesti měsíců po randomizaci byli vyloučeni kvůli nekontrolovanému TK po vysazení předchozích antihypertenziv a současné titraci randomizovaných léků nahoru; tyto rané TK nebyly zahrnuty, protože nebyly reprezentativní pro později dosažené průměrné TK.

Účinky léčby na cílové parametry ledvin v RCT byly měřeny poměrem rizik a jejich 95% CI na základě Coxových regresních modelů a analyzovány jako záměr léčby. Rychlosti událostí v průběhu času jsou prezentovány jako Kaplan-Meierovy křivky. Podobné multivariační upravené Coxovy modely byly použity k analýze renálních koncových bodů u pacientů, kteří dosáhli průměrného STK <135 mmHg vs. STK ≥135 mmHg až do výskytu předem specifikovaného koncového bodu, nebo během léčebného období, pokud nedošlo k žádné události. Podobná srovnání byla provedena pro pacienty, kteří dosáhli průměrného DBP <85 mmHg vs. ≥85 mmHg a pro skupiny s STK ≥135 a/nebo DBP ≥85 mmHg vs. pacienti s STK <135 a DBP <85 mmHg.

Statistická významnost byla stanovena s oboustrannou p-hodnotou <0,05. Analýza dat byla provedena pomocí SPSS (IBM SPSS Statistics: Verze: 28.0.1.0, Armonk, NY, USA). Data jsou prezentována jako průměry se standardními odchylkami (SD), absolutní čísla s procenty v závorkách nebo bodové odhady s 95% intervaly spolehlivosti (CI).