Effekter af Valsartan vs Amlodipin og lavt blodtryk på nyreresultater ved essentiel hypertension (VALUE)

VALUE var et multicenter, prospektivt, dobbeltblindet randomiseret klinisk forsøg påbegyndt og ledet af efterforskerne. Undersøgelsen fandt sted fra 1997 til 2004. Sponsoren var Novartis, som havde en interaktiv rolle med efterforskerne for undersøgelsesdesignet, og Novartis overvågede undersøgelsessteder og leverede kildedatabekræftelser. I 2011 overtog Ullevaal Universitetshospital, Oslo, Norge, databasen med betingelser beskrevet i en skriftlig aftale med finansiereren. En forfatter (S.E.K.) havde fra da af fuld adgang til alle data og tog ansvaret for dets integritet og dataanalysen. Datafilen ligger således i forfatternes hænder, og Novartis havde ingen rolle i denne undersøgelse.

Forsøget blev godkendt af etiske komiteer og skriftligt informeret samtykke indsamlet fra alle deltagere i 31 lande.

Undersøgelsen sammenlignede, i et prospektivt, randomiseret dobbeltblindet design, virkningerne af to forskellige antihypertensive behandlingsregimer på hjertesygelighed og dødelighed hos hypertensive patienter i alderen 50 år eller ældre. Det ene regime var baseret på ARB valsartan og det andet på CCB amlodipin.

VALUE deltagere blev udvalgt baseret på foruddefinerede kombinationer af risikofaktorer, herunder alder, mandligt køn og tilstedeværelsen af ​​visse tilstande såsom elektrokardiografisk venstre ventrikel hypertrofi (EKG-LVH), bestemt af Cornell spændingsvarighed produkt eller Sokolow-Lyon spændingskriterier med eller uden et belastningsmønster, serumkreatinin ≥150 μmol/l, proteinuri (positiv dipstick i morgenurin ved to forskellige besøg), diabetes mellitus (DM) eller verificeret koronar, cerebrovaskulær eller perifer arteriesygdom.

Eksklusionskriterier omfattede graviditet, nyrearteriestenose, enten myokardieinfarkt, perkutan koronar intervention eller koronar bypass-operation i løbet af de sidste tre måneder, medicinsk relevant klapsygdom, cerebrovaskulære hændelser sidste 3 måneder, alvorlig leversygdom, alvorlig kronisk nyresvigt (serumkreatinin > 3,0 mg/dl, >265 µmol/L), kongestiv hjertesvigt, der kræver angiotensinkonverterende enzymhæmmer og patienter, der bruger betablokker til både koronararteriesygdom og hypertension.

Deltagerne blev fulgt i 4-6 år, indtil minimum 1450 primære hjertehændelser ("endepunktsdrevet") med månedlige besøg i løbet af de første seks måneder efter randomisering og senere med seks måneders intervaller. BP blev målt ved hvert besøg ved hjælp af et kalibreret blodtryksmåler eller en valideret digital enhed med en passende størrelse manchet. Patienterne blev siddende stille i 5 minutter før målingen af ​​BP. Blodprøver blev indsamlet og analyseret på centrale laboratorier på hvert kontinent. Serumkreatinin blev målt årligt.

Det primære mål med undersøgelsen var at bestemme tiden til forekomsten af ​​den første hjertehændelse, som omfattede en kombination af dødelig eller ikke-dødelig myokardieinfarkt, pludselig hjertedød, død som følge af revaskulariseringsprocedurer eller hjertesvigt, hospitalsindlæggelse for hjertesvigt, og nødprocedurer for at forhindre myokardieinfarkt. De sekundære endepunkter var alle kardiovaskulære hændelser, fatalt og ikke-fatalt slagtilfælde, myokardieinfarkt, indlagt hjertesvigt, kardiovaskulær, ikke-kardiovaskulær mortalitet og dødelighed af alle årsager.

Forudspecificerede sekundære nyreendepunkter var nyresygdom i slutstadiet (ESKD) hos patienter med behov for dialyse eller nyretransplantation og forværret nyrefunktion (WKF) med mindst 50 % stigning i serumkreatinin fra baseline. For at sikre upartiskhed blev effektmålsudvalget ikke informeret om behandlingsopgaverne ved vurdering af hændelser.

Patienter, der tidligere var behandlet for hypertension (92 %), var kvalificerede, hvis SBP var <210 mmHg og diastolisk(D) BP var <115 mmHg. Ubehandlede hypertensive patienter var kvalificerede, hvis SBP var mellem 160 og 210 mmHg, og DBP var <115 mmHg. Patienter, der allerede var i behandling, ophørte med deres tidligere antihypertensive medicin, da de blev randomiseret til en af ​​forsøgets maskerede undersøgelsesarme (valsartan eller amlodipin) uden en indkøringsfase ("rullet over"). Valsartanbehandling startede med en dosis på 80 mg dagligt, og amlodipinbehandling startede med 5 mg daglig. Hvis blodtrykket ikke nåede <140/90 mmHg, blev dosis af begge lægemidler fordoblet til henholdsvis 160 mg eller 10 mg, og hydrochlorthiazid (12,5 mg og 25 mg dagligt) og andre antihypertensiva blev tilsat i sekventielle trin.

Alder, tilstedeværelsen af ​​koronar hjertesygdom og tilstedeværelsen af ​​EKG-LVH ved baseline blev brugt i den randomiserede undersøgelse som à priori kovariater for at tage højde for virkningerne af nøglerisikoprædiktorer ved baseline.

For at minimere indflydelsen af ​​potentielle forvirrende faktorer blev hazard ratios (HR'er) i den observationsanalyse af forskellige opnåede BP-niveauer justeret for behandlingstildeling og baseline-kovariater, herunder alder, køn, SBP, diastolisk blodtryk, body mass index, rygestatus, høj serum totalt kolesterol (>6,2 mmol/L eller >240 mg/dL), tilstedeværelse af diabetes mellitus, proteinuri, EKG-LVH, tidligere slagtilfælde, tidligere myokardieinfarkt og tidligere perifer arteriesygdom.

Statistisk effekt blev beregnet for den oprindelige sammenligning af valsartan vs amlodipin på det primære endepunkt.15 Forsøget var endepunktsstyret, havde brug for 1450 primære hændelser for at afslutte og viste ingen forskel mellem valsartan og amlodipin på det primære endepunkt, hvilket tillod konsolidering af data fra begge behandlingsarme for andre undersøgelser af denne hypertensive population, såsom undersøgelses BP-variabilitet og indflydelsen af opnåede blodtryk på visse endepunkter. Ud af de 15.245 hypertensive patienter, der blev indskrevet af 969 forskere, oplevede 13.803 patienter ikke nogen kardiovaskulær hændelse i løbet af de første seks måneders behandling efter randomisering og havde deltaget i mindst tre undersøgelsesbesøg efter denne periode. Mindst tre besøg blev besluttet a priori for at sikre meningsfuld opfølgning af repræsentative opnåede BP'er. Patienter med kardiovaskulære hændelser i løbet af de første seks måneder efter randomisering blev udelukket på grund af det ukontrollerede blodtryk efter seponering af tidligere antihypertensiva og samtidig optitrering af den randomiserede medicin; disse tidlige BP'er blev hverken inkluderet, da de ikke var repræsentative for de senere opnåede gennemsnitlige BP'er.

Behandlingseffekter på nyre-endepunkter i RCT blev målt ved hazard ratios og deres 95% CI'er baseret på Cox-regressionsmodeller og analyseret som intention-to-treat. Hændelsesrater over tid præsenteres som Kaplan-Meier-kurver. Lignende multivariat justerede Cox-modeller blev brugt til at analysere nyre-endepunkterne for patienter, der opnåede gennemsnitlig SBP <135 mmHg vs. SBP ≥135 mmHg op til forekomsten af ​​et forudspecificeret endepunkt, eller i hele behandlingsperioden, hvis der ikke opstod en hændelse. Lignende sammenligninger blev udført for patienter, der opnåede gennemsnitlig DBP <85 mmHg vs. ≥85 mmHg og for grupper med SBP ≥135 og/eller DBP ≥85 mmHg vs. patienter med SBP <135 og DBP <85 mmHg.

Statistisk signifikans blev bestemt med en tosidet p-værdi på <0,05. Dataanalyse blev udført ved hjælp af SPSS (IBM SPSS Statistics: Version: 28.0.1.0, Armonk, NY, USA). Data præsenteres som middelværdier med standardafvigelser (SD'er), absolutte tal med procenter i parentes eller punktestimater med 95 % konfidensintervaller (CI'er).