단클론 B형 간염 항체의 안전성 및 항바이러스 활성(SABA 연구) (SAMBA)

바이러스 항원의 지속성과 함께 손상된 HBV 특이 면역은 감염의 만성화에 기여합니다. 만성 HBV(CHB)는 HBV 특이적 T 세포의 고갈 또는 기능적 손상을 특징으로 하며, 이로 인해 증식 및 사이토카인 생산에 결함이 있을 뿐만 아니라 비정형 기억 B 세포가 확장되면서 HBsAg에 대한 항체 생산이 손상됩니다. HBV 제거를 위한 숙주 면역의 중요성은 잘 알려져 있지만, 기능적 치료를 달성하는 데 필요한 중요한 면역학적 사건은 완전히 이해되지 않았습니다. 면역 기능 장애와 함께 지속적으로 높은 HBsAg 수준으로 인해 HBsAg 자체가 HBV 감염에서 면역 조절 기능을 발휘할 가능성이 높아졌습니다. 높은 수준의 HBsAg에 만성적으로 노출되면 HBV 특이적 T 세포가 과도하게 활성화되고 기능적으로 내성이 생길 수 있습니다. 따라서 혈청 HBsAg를 감소시키는 것은 기능적 피로를 완화하고 면역 조절을 부여할 수 있는 잠재력 때문에 귀중한 치료 전략이 될 수 있습니다.

동시에, HBsAg에 대한 항체는 성공적인 예방접종 및 급성 감염으로부터의 회복과 관련이 있습니다. 실제로, 만성 감염된 개체와 자연적으로 회복된 개체의 차이는 HBsAg에 대한 강력한 다클론성 B 세포 반응입니다. 이러한 연관성이 항-HBV 중화 항체의 병인학적 역할을 반영하는지 여부는 알려져 있지 않습니다. 그러나 리툭시맙에 의한 CHB 환자의 항체 생산 B 림프구 고갈은 HBV 재활성화와 관련이 있으며, 이는 B 세포 또는 그 항체 생성물이 감염 조절에 중요한 역할을 한다는 것을 나타냅니다. 현재 CHB 치료에 사용할 수 있는 유일한 면역조절 치료법인 IFN-α는 30%의 사람들에게만 효과적이며, HBV 유전자형 전반에 걸쳐 관찰된 현저한 차이가 HBV 유전자형 A 및 B 감염에 가장 효과적입니다. 바이러스 지속성을 방해하고 기능적 치료를 달성하기 위한 목표로 지속적인 면역 조절 장애가 필요합니다. 항바이러스제(예: 작은 간섭 RNA)(siRNA), 핵산 폴리머(NAP), 면역 복원 접근법(예: 치료 백신 접종, 유료 유사 수용체 작용제, 체크포인트 차단 억제제 및 항-HBs 항체를 이용한 수동 면역요법).

항체는 면역의 주요 조절자 중 하나이며 이중 기능성으로 인해 독특하고 매력적인 약제입니다. 가변 도메인을 사용하여 특정 에피토프를 표적으로 삼는 것 외에도 항체는 Fc 도메인을 통해 면역 효과기 기능을 모집할 수 있다는 점에서 직접 항바이러스제와 다릅니다. 식세포작용이나 직접적인 세포 독성을 통해 바이러스와 감염된 세포의 제거를 가속화하는 것 외에도 항원-항체 면역 복합체는 숙주 면역 반응의 발달을 촉진할 수 있는 강력한 면역원이기도 합니다. 예를 들어, 항체 기반 암 치료법은 악성 세포를 제거하고 적응성 T 세포 면역을 유도하며, 악성 질병을 통제하고 생존하는 개인의 수를 극적으로 증가시켰습니다. 동일한 개념이 만성 바이러스 감염 관리에 적용될 수 있는지 여부는 특히 HIV-1 분야에서 활발한 조사 분야입니다.

CHB에서 항체는 HBsAg 제거를 향상시킬 가능성이 있습니다. 형질전환 동물을 대상으로 한 연구에서 HBsAg에 대한 T 세포 내성은 지속적이고 역전이 어렵다는 사실이 밝혀졌지만, 해당 모델이 인간 감염을 완전히 반영하지는 않습니다.

항체 요법이 인간의 HBV 특이적 T 세포 면역의 일부 측면을 회복할 수 있는지 여부는 확인되지 않았습니다. HBsAg 특이적 항체를 이용한 면역요법은 임상 연구에서 일부 직접적인 HBsAg 억제 효과를 보여주었습니다. 그러나 평가된 HBsAg 항체는 CHB 환자의 HBsAg 수준의 단기적인 감소만을 가져왔으며 이는 B형 간염 면역 글로불린(HBIG)을 기반으로 한 치료법의 효과와 매우 유사했습니다. CHB 치료 및 관해에서 면역요법의 역할을 평가하기 위해서는 순환하는 HBsAg에 대한 장기적인 효과와 HBV 특이적 면역 반응을 조절 및 회복할 가능성이 있는 보다 강력한 항체가 필요합니다.

이 연구는 CHB 환자의 HBV S 단백질을 표적으로 하는 매우 강력한 중화 인간 단일클론 항체(mAb)인 HepB mAb19의 안전성, 최대 허용 용량, 약동학(PK) 및 항바이러스 효과를 평가하는 것을 목표로 합니다. 본 연구에서 생성된 안전성, PK 및 바이러스학적 데이터는 표준 HBV 항바이러스 치료법 및/또는 다른 항-HB mAb를 포함한 기타 연구용 제품과 함께 CHB 환자를 대상으로 한 후속 다중 용량 연구를 위한 투여 요법 선택을 안내할 것입니다.

HepB mAb19는 HBV 표면 항원(HBsAg)의 세포외 루프의 "a" 결정인자에 특이적으로 결합하는 면역글로불린 G(IgG) 1kappa 이소형의 인간 mAb입니다. HepB mAb-19는 록펠러 대학의 HBsAg 백신 접종자로부터 분리 및 복제되었습니다. 자연 발생 항체는 2개의 1개 아미노산 치환에 의해 변형되었습니다. 이러한 치환은 신생아 Fc 수용체에 대한 항체 결합 친화성을 향상시켜 생체 내 반감기를 연장하지만 항원 결합이나 Fc 감마 수용체에 대한 친화성을 방해하지 않습니다.

생체 내에서 항-HBV 항체의 효능을 평가하기 위해 연구자들은 HBV 감염을 유지할 수 있는 인간 간 키메라 FNRG 마우스를 사용했습니다. 그들은 노출 전 예방조치로 HepB mAb20과 HepB mAb07이라는 두 가지 항체를 테스트했습니다. 두 항체 모두 이들 쥐의 HBV 감염을 성공적으로 예방한 반면, 대조 쥐는 모두 감염되었습니다. HBV 감염이 확립된 마우스에서 HepB mAb20, HepB mAb07 및 HepB mAb19는 바이러스혈증을 안정화시켰지만 바이러스혈증을 완전히 제거하지는 못했습니다. 시간이 지남에 따라 mAb20 및 mAb07로 치료한 일부 마우스에서는 G145R 탈출 돌연변이의 출현으로 인해 바이러스혈증이 증가했습니다. 특히 HepB mAb19는 그러한 탈출 돌연변이를 일으키지 않았으며 이는 더 높은 저항성을 시사합니다.

또한, 다양한 바이러스 에피토프를 표적으로 하는 병용 요법이 평가되었습니다. HepB mAb06 + HepB mAb07 조합은 탈출 돌연변이에 대해 부분적인 저항성을 보였지만 여전히 돌연변이의 출현을 허용했습니다. 대조적으로, HepB mAb17 + HepB mAb19 및 삼중 요법(HepB mAb16, HepB mAb17, HepB mAb19)과 같은 조합은 바이러스혈증을 성공적으로 제어하고 탈출 돌연변이를 예방했습니다. 이러한 발견은 단일 요법이 돌연변이 탈출로 이어질 수 있는 반면, 잘 선택된 항체 조합은 바이러스 제어를 향상시켜 잠재적으로 항바이러스 요법 중 면역 반응을 향상시킬 수 있음을 나타냅니다.

HepB mAb19에 대한 GLP 준수 연구에서는 정상 인간과 쥐 조직에서 교차 반응성을 테스트했는데, 이는 주로 인간 타액선과 다양한 쥐 조직의 선포 상피 세포에서 특정 세포의 제한된 세포질 결합을 나타냈습니다. 결합은 세포질이었기 때문에 독성학적 중요성을 가질 가능성은 없습니다. 쥐(용량 0, 4, 15 또는 60mg/kg IV)를 대상으로 한 25일간의 독성학 연구에서는 임상 또는 실험실 매개변수에 부작용이나 유의미한 변화가 나타나지 않았으며, NOAEL(비관찰 부작용 수준)이 설정되었습니다. 60mg/kg. HepB mAb19는 용량 비례 최고 농도와 13~16일의 안정적인 반감기를 나타냈으며, 반복 투여 시 노출이 4배 증가했습니다.

우리의 가설은 억제성 뉴클레오(t)ide 치료 중 HepB mAb19의 정맥 투여가 안전하고 내약성이 좋으며 순환 HBsAg 수준을 감소시키고 HBV에 대한 숙주 선천적 및 적응성 면역 반응을 향상시킬 것이라는 것입니다.

이 연구는 두 부분으로 구성됩니다.

파트 A: 파트 A에서는 단일 용량의 HepB mAb19 또는 위약이 3개의 다른 용량 그룹으로 무작위 배정되어 투여됩니다. 점차적으로 더 높은 용량의 HepB mAb19가 사용될 것입니다. 즉, 그룹 1의 참가자는 저용량(3mg/kg)을 받게 되며, 10mg/kg 및 30mg/kg의 단일 용량을 테스트하기 전에 안전성이 평가됩니다. 같은 원리로. 각 그룹 1-3의 참가자는 HepB mAb19 또는 위약(일반 식염수)을 투여받도록 3:1 비율로 무작위 배정됩니다.

파트 B: 파트 A를 기반으로 HepB mAb19의 최대 허용 용량(MTD)이 설정됩니다. 이 용량은 이후 18명의 개인으로 구성된 네 번째 그룹이 무작위 배정 없이 HepB mAb19를 투여받는 파트 B에서 사용됩니다.

참가자들은 시험 항체 또는 위약 주입 후 1, 3, 7일 후에 안전성 평가를 받게 되며, 이후 4주차까지는 매주, 마지막으로 8주차, 12주차, 24주차, 36주차, 48주차에 안전성 평가를 받게 됩니다.

연구 방문 중에 혈액 샘플을 수집합니다. 이 혈액 샘플은 안전성, HepB mAb19가 체내에 흡수되는 방식, HBV에 대한 HepB mAb19의 효과 및 이에 대한 면역 체계의 반응을 분석하는 데 사용됩니다. 혈액 샘플은 HepB mAb19 투여 전 0일, 항체 또는 위약 주입 종료 시, 1일, 3일, 7일 후 및 후속 후속 방문 중에 수집됩니다.