고위험 CKD 환자에서 급진적 신장 절제술 후 신장 기능 진행을 지연시킬 때 Finerenone 및 Empagliflozin의 효능 및 안전성 : 다기관 RCT (EmFin-Nx)

사구체 내의 "3 높이"상태 (고압, 높은 관류 및 고 여과)는 만성 신장 질환 (CKD)의 진행에 큰 기여를합니다. 신장 세포 암종 (RCC)에 대한 신장 절제술 후, 환자는 짧은 기간 내에 영향을받는 신장에서 신장의 상당한 손실을 경험합니다. 이에 대한 반응으로, 나머지 네프론은 높은 하중 조건에서 보상 작업을 시작하여 사구체 여과 속도 (GFR, 높은 여과), 증가 된 혈장 흐름 (높은 관류) 및 모세관 횡단 압력 (고압)을 증가시킨다. 이로 인해 환자는 급성 신장 손상 (AKI) 및 CKD의 위험이 더 높습니다. 구 심성 및 efferent 동맥은 사구체의 두 가지 중요한 혈관으로 신장의 여과 과정에서 중추적 인 역할을합니다. 구 심성 동맥은 사구체로 혈액을 전달하는 반면, efferent arteriole은 혈액을 꺼내 신장 관형으로 들어갑니다. 네프론 손실 후 보상 단계 동안, 잔류 네프론의 구 심성 동맥은 erferent arteriole보다 더 상당히 확장되어 사구체로의 혈류가 증가하여 신장의 "3 높이"상태에 기여한다.

"3 높이"상태는 전통적으로 신장 혈역학, 사구체 비대, 구 심성 동맥 팽창 및 efferent 동맥 제약의 변화를 포함하는 생리 학적 및 병리학 적 조건에서 신장의 적응 적 변화로 간주되었다. 이러한 조건 하에서, 사구체 확대가 발생하여, 이로 인해 중간 세포가 늘어나서 세포 외 매트릭스 (ECM)의 과도한 생산 및 축적을 초래한다. 이것은 사구체 손상을 악화시켜 결국 돌이킬 수없는 사구체 경화증으로 진행됩니다.

중국 인구의 소금 섭취량은 세계 보건기구 (WHO)가 권장하는 수준보다 훨씬 높습니다. 높은 염 섭취는 CKD의 위험을 크게 높여 사구체 고혈압에 기여하는 가장 두드러진 외부 요인을 나타냅니다. 따라서, 고액식이는 만성 신장 질환의 진행의 주요 위험 요소입니다. 높은 염분 섭취는 신장에서의 국소 레닌-안지오텐신-알로 스테론 시스템 (RAAS) 활성을 증가시켜 염증, 섬유증 및 산화 스트레스를 촉진시켜 신장 손상에 기여합니다. 또한, 미네랄로 코르티코이드 수용체 (MR)의 과잉 활성화는 사구체 성 efferent 동맥 수축을 악화시켜 사구체 모세관 압력, 사구체 모세관 경화증 및 혈관 합성을 감소시킨다. 이러한 조건은 신장 절제술을 겪은 환자에서 신장의 "3 최고"상태를 더욱 악화시켜 수술 후 CKD의 위험을 증가시킵니다. 또한, 아시아 인구는 염 감수성에 대한 유전 적 소인이있을 가능성이 높으며, 소금 감수성과 높은 염 섭취는 과도한 MR 활성화로 이어져 CKD의 위험을 증가시킬 수 있습니다.

급진적 신장 절제술 후, 신장 세포 암종 환자는 CKD의 위험이 크게 증가하지만 장기 CKD 발달에 대한 정확한 예측은 여전히 ​​어려운 일입니다. 많은 연구가 수술 후 신장 기능 변화를 평가했지만, 검증 된 임상 도구는 제한되어 있으며 신장 절제술 후 신장 기능 결과를 정확하게 예측할 수 없습니다. 또한 국제 지침은 수술 후 CKD 위험에 대한 제한된 권장 사항을 제공하며, 후속 계획은 주로 암 재발 위험에 중점을두고 신장 기능 변화에 중점을 둡니다.

신장 기능 보상 (RFC) 및 분할 신장 기능 (SRF)은 RCC에 대한 급진적 신장 절제술 후 전체 신장 기능을 유지하는 데 중요합니다. RFC는 신장 기능의 상실을 보상하기 위해 남아있는 신장 조직의 여과율을 증가시키는 능력을 말합니다. RFC는 일반적으로 수술 후 2 주 이내에 시작되며, 보상은 최대 10%에 도달하여 수술 후 약 3 개월 (보상률 26%)에 최고 수수료를 내고 수술 후 5 년 동안 안정화됩니다. SRF는 신장 절제술 후 신장 기능을 예측하는 데 중요한 역할을합니다. 두 신장 사이의 신장 기능의 비율을 평가하기 위해 수술 전 영상화를 통해 측정됩니다. 수술 전 SRF 및 GFR 값은 수술 후 새로운 기준선 GFR (NB-GFR)을 예측하는 데 도움이 될 수 있습니다. SRF 및 수술 전 GFR에 기초한 예측 공식이 검증되었으며 수술 후 NB-GFR을 추정하는 데 매우 정확합니다.이 공식은 수술 후 신장 기능 회복에 대한 정확한 예측을 제공하는 것으로 입증되었습니다. 또한 Robert J et al. 신장 절제술 후 12 개월 이내에 심각한 CKD 발생의 위험을 계층화하기 위해 일상적인 임상 변수에 기초하여 임상 적으로 유의 한 CKD (CSCK) 스코어링 시스템을 개발하고 검증했습니다. 이 스코어링 시스템은 간단하고 신뢰할 수 있으며 고위험 환자의 조기 식별 및 중재에서 임상의를 돕고 수술 후 관리를 최적화합니다. 우리는 CSCKD 점수의 예측 능력을 검증하기 위해 다기관 임상 연구를 수행했지만,이 점수로 확인 된 고위험 환자의 경우 CKD의 장기 발달을 예방하거나 감소시키기위한 효과적인 중재 전략이 여전히 남아 있습니다. 따라서 잠재적 인 개입을 탐색하기위한 추가 연구가 필요합니다.

Finerenone은 비 스테로이드, 선택적 미네랄 코르티코이드 수용체 길항제 (MRA)입니다. MR은 심장 세포, 대 식세포, 섬유 아세포, 섬유 아세포, 내피 세포 및 혈관 평활근 세포뿐만 아니라 신장에서의 족 세포, 대 식세포, 메신저 세포, 섬유 아세포 및 상피 세포를 포함한 다양한 조직에서 널리 발현된다. MR이 과도하게 활성화되면 염증, 섬유증, 심근 비대, 아 pop 토 시스, 나트륨 및 수분 유지 및 혈관 수축을 포함하여 신장과 심장에서 일련의 병리 생리 학적 변화를 유도합니다. MR 활성화는 ACTH 증가, 엔도 텔린 -1, K+증가, Na+감소 및 알도스테론 분비를 유도하여 MR 활성화를 향상시키는 것을 포함한 여러 요인에 의해 영향을받습니다. 특정 상황에서, 글루코 코르티코이드 상승은 또한 MR을 활성화시킬 수있다. 전통적인 RAAS 억제제 (RASI)는 RAA에 의해 유도 된 MR 활성화 만 차단하지만, 알도스테론 탈출을 개발하는 환자의 40-53%가 RASI 요법에도 불구하고 혈청 알도스테론 수치를 증가시킨다. 선택적 MRA로서 Finerenone은 MR을 직접 길항하여 MR과 활성화의 포괄적 인 억제를 달성합니다. 신장에서, Finerenone은 사구체의 강력한 동맥을 확장시켜 사구체 혈류를 감소시켜 "3 높이"상태를 완화시키고 신장 노화 또는 손상을 둔화시킵니다. 또한, Finerenone은 형태 적 변화 및 전사 공동 조절 인자의 모집을 방지하는 방식으로 MR에 결합하여 MR과 활성화에 의해 유도 된 염증 및 섬유 성 유전자 발현을 차단하여 신장 및 심장 염증 및 섬유증을 감소시킨다.

Finerenone은 전통적인 스테로이드 MRA보다 더 강한 능력을 가지며 MR 공동 활성화를 차단하고 공동 억제제 인자 결합을 유도하여 신장 염증 및 섬유증을 효과적으로 억제합니다. 스테로이드 MRA와 달리 Finerenone은 성 호르몬 관련 부작용 및 고 칼륨 혈증의 발생을 크게 감소시켜 더 안전한 대안으로 만듭니다.

Empagliflozin은 선택적 나트륨-글루코스 cotransporter-2 (SGLT-2) 억제제이며, 주로 신장의 근위 복잡한 세뇨관의 S1 세그먼트에 작용합니다. SGLT-2는 소변에서 혈류로의 포도당 및 나트륨 이온의 재 흡수를 담당하는 고용성, 저 친 화성 수송 체입니다. Empagliflozin은 SGLT-2를 억제하여 포도당과 나트륨의 재 흡수를 유의하게 감소시켜 혈당 수준을 낮추고 삼투 이뇨 및 나트륨 배설을 촉진합니다. 이 과정은 혈액량과 심장 부하를 줄여 심혈관 및 신장 시스템에 이중 이점을 제공합니다. SGLT-2 억제제의 신장 보호 효과는 사구체 과잉 여과 개선, 단백뇨 감소, 신장 저산소증 완화, 요산 수준 감소 및 염증 및 산화 스트레스 완화를 포함하여 다면적이다. 급진적 신장 절제술을받는 환자에서, 사구체 혈류 증가는 SGLT-2 억제제에 의해 완화 될 수 있으며, 이는 나트륨 및 포도당 재 흡수를 감소시키고, 황반 밀산에서 나트륨 농도를 높이고, 관분있는 아레질을 수축시키기 위해 세관 피드백을 활성화시켜, 하이퍼 필트레이션 상태를 완화시킬 수있다. 또한, Empagliflozin과 같은 SGLT-2 억제제는 염증 및 산화 스트레스를 줄임으로써 신장을 보호합니다.

Fidelio-DKD 연구에 따르면 Finerenone은 당뇨병 및 CKD 환자에서 신장 복합 결과의 위험을 18%, 심혈관 복합 결과의 위험을 14% 줄였습니다. 4 개월의 처리 후, Finerenone은 소변 알부민 대 크레아티닌 비율 (UACR)을 31%감소시켰다. Figaro-DKD 연구에 따르면 Finerenone은 당뇨병 관련 CKD 환자에서 심혈관 복합 결과의 위험을 13% 줄였습니다. 아시아 환자는 전체 인구에 비해 Finerenone으로 신장 및 심혈관 이점이 더 높았습니다. Fidelio-DKD 연구에 따르면 Finerenone은 중국 환자에서 신장 복합 결과의 위험을 41%, 심혈관 복합 결과의 위험을 25% 감소 시켰으며, 전 세계 인구에 비해 우수한 신장 및 심혈관 이점을 보여주었습니다. 결과적으로, Finerenone은 미국 (2021 년 7 월), EU (2022222 년 2 월), 일본 (202222 년 2 월) 및 중국 (2022 년 6 월)에서 승인 된 제 2 형 당뇨병 관련 신장 질환 치료를 위해 전 세계적으로 승인 된 최초의 MRA가되었습니다. 제 2 형 당뇨병 환자의 성인 만성 신장 질환 환자의 치료로 표시되어 EGFR 및 말기 신장 질환의 점진적인 감소 위험을 감소시켜 신장 보호를 제공합니다.

SGLT2 억제제와 관련하여, 몇몇 대규모 임상 시험 (예 : DAPA-CKD, EMPA-KIDNEY, CANVAS, DECLARE-TIMI58)은 SGLT-2 억제제가 효과적으로 혈당을 낮추는 것뿐만 아니라 상당한 신장 보호를 제공한다는 것을 입증 하였다. EMPA-Kidney Phase III 시험에서, Empagliflozin은 CKD 환자에서 신장 및 심혈관 부작용의 발생률을 상당히 감소시켰다. 위약과 비교하여 Empagliflozin은 1 차 복합 종점 (EGFR 감소 ≥50%, 최종 단계 신장 질환 또는 신장 또는 심혈관 원인으로 인한 사망)의 위험을 39%감소시켰다. 신장 기능 보호 측면에서, Empagliflozin 그룹은 연간 평균 EGFR 감소 속도가 -2.86 ml/min/1.73m², 위약 그룹은 -3.79 ml/min/1.73m², 진행의 상당한 둔화를 보여줍니다. Empagliflozin은 제 2 형 당뇨병 상태에 관계없이 CKD 환자에서 효능 및 안전성을 나타냈다. 또한, 최근의 보고서에 따르면 Empagliflozin의 신장 및 심혈관 보호 효과는 진행성 CKD 환자에서 중단 후 최대 12 개월 동안 지속되는 것으로 나타났습니다.

현재, 다른 환자 집단에서 Finerenone 및 Empagliflozin에 관한 몇몇 임상 연구가 진행 중입니다. FIND-CKD 연구는 2025 년 11 월의 목표 완료 날짜와 함께 비 당뇨병 CKD에 대한 Finerenone을 표준 요법에 추가하는 효능 및 안전성을 평가하고 있습니다. Effektor 연구는 2025 년 12 월의 목표 완료 날짜와 함께 신장 이식 수용자 (KTR)에서 Finerenone의 타당성, 내성, 효능 및 안전성을 평가하는 것을 목표로합니다. ESKD 연구의 Empagliflozin은 말기 신장 질환 환자에서 Empagliflozin의 사용을 탐구하여 그 적응증을 확장하고 다른 집단에서의 효능을 평가합니다. 급진적 신장 절제술을 받고 Finerenone 치료를받는 58 명의 환자를 대상으로 한 중국의 실제 연구에 따르면 부작용으로 인해 약물을 중단하는 환자는 없었으며, 그 효능은 여전히 ​​후속 평가를 받고 있습니다.

RCC 수술 후 신장 손상의 메커니즘에 기초하여, Finerenone 및 SGLT-2 억제에 의한 MR의 선택적 차단과 함께 신장의 "3 높이"상태를 완화하고 항 염증 및 항-섬유 효과를 발휘할 수있게하고, 다중 센터, 개방형 시험을 수행하고,이를 무작위로 수행하고,이를 무작위로 수행 할 수있게하고, 우리는 발증 및 항 염증 및 항 섬유질 효과를 발휘할 수있게하고, 반 염증성 및 항-섬유질 효과를 가해지고, 반 염증성 및 항-섬유 효과를 발휘할 수있게되며,이를 수행 할 수 있도록 계획하고 있으며, 이는 다중 센터 및 항 염증 및 항 섬유질 효과를 발휘할 수있게되었다. 급진적 신장 절제술 후 국소화 된 신장 종양 (T1-T2)을 가진 고위험 (CSCKD ≥7) 환자에서 신장 기능 장애의 진행을 지연시킬 때, 단독 또는 조합으로 Empagliflozin. 이 연구는 수술 후 CKD에 취약한 고위험 환자에게 적시 신장 보호 전략을 제공하는 것을 목표로합니다.