Skuteczność i bezpieczeństwo finerenonu i empagliflozyny w opóźnianiu progresji czynności nerek po radykalnej nefrektomii u pacjentów z CKD wysokiego ryzyka: wieloośrodkowy RCT (EmFin-Nx)

Stan „trzy-wysokiego” (wysokie ciśnienie, wysoka perfuzja i wysoka filtracja) w ramach kłębuszków jest głównym czynnikiem przyczyniającym się do postępu przewlekłej choroby nerek (CKD). Po nefrektomii raka nerkowego (RCC) pacjenci doświadczają znacznej utraty nefronów w dotkniętej nerce w ciągu krótkiego okresu. W odpowiedzi pozostałe nefrony rozpoczynają prace kompensacyjne w warunkach wysokiego obciążenia, co prowadzi do zwiększonej szybkości filtracji kłębuszkowej (GFR, wysokiej filtracji), podwyższonego przepływu w osoczu (wysoka perfuzja) i zwiększonego ciśnienia transbłonowego naczyń włosowatych (wysokie ciśnienie). Stawia to pacjentów na większym ryzyku ostrego uszkodzenia nerek (AKI) i CKD. Tętnicze aferentne i odporne są dwoma krytycznymi naczyniami w kłębuszku, odgrywając kluczową rolę w procesie filtracji nerki. Afigrentna tętnicza dostarcza krew do kłębuszkowego, podczas gdy tętnica echmerentna wynosi krew, wchodząc do nerkowego układu rurowego. Podczas fazy kompensacyjnej po utracie nefronu tętnica aferentna resztkowych nefronów rozszerza się ważniejsza niż tętniczka odpiężająca, prowadząc do zwiększonego przepływu krwi do kłębuszka, a tym samym przyczyniając się do stanu „trzy-wysokiego” nerki.

Stan „trzy-wysokiego” był tradycyjnie uważany za adaptacyjną zmianę nerek zarówno w warunkach fizjologicznych, jak i patologicznych, obejmującą zmiany w hemodynamice nerkowej, przerost kłębuszkowy, rozszerzenie aferentne tętnicza i zwężenie tętniczkowe. W tych warunkach występuje powiększenie kłębuszkowe, które z kolei rozciąga komórki mezangialne, co prowadzi do nadmiernej produkcji i akumulacji matrycy pozakomórkowej (ECM). To zaostrza uszkodzenie kłębuszkowe, ostatecznie przechodzi do nieodwracalnej kłębuszkowej kłębuszkowej.

Spożycie soli w populacji chińskiej jest znacznie wyższe niż poziomy zalecane przez Światową Organizację Zdrowia (WHO). Wysokie spożycie soli znacznie podnosi ryzyko CKD, reprezentując najbardziej widoczny czynnik zewnętrzny przyczyniający się do nadciśnienia kłębuszkowego. Zatem diety o wysokiej zawartości soli są głównym czynnikiem ryzyka postępu przewlekłej choroby nerek. Wysokie spożycie soli indukuje zwiększoną lokalną aktywność systemu renin-angiotensyny-aldosteronu (RAA) w nerkach, promując stan zapalny, zwłóknienie i stres oksydacyjny, z których wszystkie przyczyniają się do uszkodzenia nerek. Ponadto nadmierna aktywacja receptora mineralokortykoidowego (MR) zaostrza zwężenie strzyżenia tętniczego tętniczkowego, prowadząc do wyższego ciśnienia naczyń włosowatych, stwardnienia kapilarnego kłębuszkowego i zmniejszenia przestrzegania naczyń. Warunki te dodatkowo pogarszają „trzy wysokie” stan nerek u pacjentów, którzy przeszli nefrektomię, zwiększając ryzyko pooperacyjnej CKD. Ponadto populacja azjatycka częściej ma genetyczne predyspozycje do wrażliwości na sól, a zarówno wrażliwość na sól, jak i wysokie spożycie soli mogą prowadzić do nadmiernej aktywacji MR, zwiększając ryzyko CKD.

Po radykalnej nefrektomii pacjenci z rakiem nerkowym są znacznie zwiększone ryzyko CKD, ale dokładne przewidywanie długoterminowego rozwoju CKD pozostaje trudne. Chociaż w wielu badaniach oceniono pooperacyjne zmiany czynności nerek, zatwierdzone narzędzia kliniczne są ograniczone, przy czym najbardziej nie jest w stanie dokładnie przewidzieć wyników czynności nerek po nefrektomii. Ponadto międzynarodowe wytyczne oferują ograniczone zalecenia dotyczące ryzyka pooperacyjnego CKD, a plany kontrolne koncentrują się przede wszystkim na ryzyku nawrotów raka, a mniej na zmianach funkcji nerek.

Kompensacja funkcjonalna nerkowa (RFC) i podzielona funkcja nerek (SRF) mają kluczowe znaczenie dla utrzymania ogólnej funkcji nerek po radykalnej nefrektomii dla RCC. RFC odnosi się do zdolności pozostałej tkanki nerkowej do zwiększenia wskaźnika filtracji w celu zrekompensowania utraty czynności nerek. RFC zwykle rozpoczyna się w ciągu dwóch tygodni po operacji, a odszkodowanie sięgają nawet do 10%, osiągając szczyt około trzech miesięcy po operacji (wskaźnik rekompensaty wynoszący 26%) i stabilizację przez piąty rok po operacji. SRF odgrywa ważną rolę w przewidywaniu czynności nerek po nefrektomii; Jest to mierzone poprzez obrazowanie przedoperacyjne w celu oceny odsetka funkcji nerek między dwiema nerkami. Przedoperacyjne wartości SRF i GFR mogą pomóc przewidzieć pooperacyjną nową bazową GFR (NB-GFR). Wzór prognozowy oparty na SRF i przedoperacyjnym GFR został zatwierdzony i jest wysoce dokładny do oszacowania pooperacyjnego NB-GFR. Ta formuła zapewnia dokładne prognozy dotyczące odzyskiwania funkcji nerek. Dodatkowo Robert J i in. opracował i zatwierdził klinicznie istotny system punktacji CKD (CSCKD), oparty na rutynowych zmiennych klinicznych, aby rozwarstwić ryzyko znacznego wystąpienia CKD w ciągu 12 miesięcy po nefrektomii. Ten system punktacji jest prosty i niezawodny, pomagający klinicystom we wczesnej identyfikacji i interwencji u pacjentów wysokiego ryzyka, optymalizując postępowanie pooperacyjne. Przeprowadziliśmy wieloośrodkowe badanie kliniczne w celu potwierdzenia zdolności predykcyjnej wyniku CSCKD, ale w przypadku pacjentów wysokiego ryzyka zidentyfikowanych na podstawie tego wyniku brakuje skutecznych strategii interwencyjnych w celu zapobiegania lub zmniejszenia długoterminowego rozwoju CKD. Dlatego potrzebne są dalsze badania w celu zbadania potencjalnych interwencji.

Finerenon jest niesteroidalnym, selektywnym antagonistą receptora mineralokortykoidowego (MRA). MR jest szeroko wyrażany w różnych tkankach, w tym podocyty, makrofagi, komórki mezangialne, fibroblasty i komórki nabłonkowe w nerkach, a także w miocytach sercowych, makrofagach, fibroblastach, komórkach śródbłonka i mięśniach gładkich naczyniowych w systemie sercowo -naczyniowym. Gdy MR jest nadaktywowany, indukuje szereg zmian patofizjologicznych w nerek i sercu, w tym zapalenie, zwłóknienie, przerost mięśnia sercowego, apoptozę, zatrzymanie sodu i wody oraz zwężenie naczyń. Na aktywację MR wpływa wiele czynników, w tym zwiększony ACTH, endotelina-1, podwyższona K+, zmniejszona aktywacja Na+i RAA, które indukują wydzielanie aldosteronu, zwiększając w ten sposób aktywację MR. W pewnych okolicznościach podniesienie glukokortykoidów może również aktywować MR. Tradycyjne inhibitory RAAS (RASI) blokują tylko aktywację MR indukowaną przez RAA, ale nie są one kompleksowo hamujące nadaktywność MR, przy czym 40–53% pacjentów rozwija się ucieczka aldosteronu, co prowadzi do zwiększonego poziomu aldosteronu w surowicy pomimo terapii RASI. Finerenon, jako selektywny MRA, bezpośrednio antagonizuje MR, osiągając kompleksowe zahamowanie nadmiernej aktywacji MR. W nerkach finerenon rozszerza echmerentną tętnicę kłębuszków, zmniejszając kłębuszkowy przepływ krwi, łagodząc stan „trzy-wysokiego” i spowalniając starzenie się lub uszkodzenie nerek. Dodatkowo, finerenon wiąże się z MR w taki sposób, który zapobiega zmianom konformacyjnym oraz rekrutacji współregulujących czynników transkrypcyjnych, blokując ekspresję genów zapalnych i włóknistych indukowaną przez nadmierną aktywację MR, zmniejszając zapalenie nerki i serca i zwłóknienie.

Finerenon ma silniejszą zdolność niż tradycyjne sterydowe MRA do blokowania korektywacji MR i indukowania wiązania czynnika korepresora, a tym samym skutecznie tłumiąc zapalenie nerek i zwłóknienie. W przeciwieństwie do sterydowych MRA, finerenon znacznie zmniejsza występowanie działań niepożądanych związanych z hormonem płciowym i hiperkaliemii, co czyni go bezpieczniejszą alternatywą.

Empagliflozyna jest selektywnym inhibitorem Cotransporter-2 (SGLT-2), działającym przede wszystkim w segmencie S1 zwiniętej kanalików w nerce. SGLT-2 jest transporterem o niskim powinowactwie o dużej pojemności odpowiedzialnym za reabsorpcję glukozy i jonów sodu z moczu do krwioobiegu. Empagliflozyna hamuje SGLT-2, znacznie zmniejszając reabsorpcję glukozy i sodu, co obniża poziom glukozy we krwi i promuje diureę osmotyczną i wydalanie sodu. Ten proces zmniejsza objętość krwi i obciążenie serca, zapewniając podwójne korzyści dla układów sercowo -naczyniowych i nerkowych. Efekty ochronne nerki inhibitorów SGLT-2 są wieloaspektowe, w tym poprawa hiperfiltracji kłębuszkowej, zmniejszenie białkomoczu, łagodzenie niedotlenienia nerek, obniżenie poziomu kwasu moczowego oraz łagodzenie stanu zapalnego i stresu oksydacyjnego. U pacjentów poddawanych radykalnej nefrektomii zwiększony przepływ krwi kłębuszkowy można złagodzić za pomocą inhibitorów SGLT-2, które zmniejszają reobsorpcję sodu i glukozy, podnosząc stężenie sodu w stanie makaronu i aktywując sprzężenie zwrotne kanaliklomerularne w celu ograniczenia aferentnej tętnicy. Dodatkowo inhibitory SGLT-2, takie jak empagliflozyna, chronią nerki poprzez zmniejszenie stanu zapalnego i stresu oksydacyjnego.

Badanie Fidelio-DKD wykazało, że finerenon zmniejsza ryzyko wyników złożonych nerki o 18% i wyniki kompozytowe sercowo-naczyniowe o 14% u pacjentów z cukrzycą i CKD. Po czterech miesiącach leczenia finerenon obniżył stosunek albuminy moczowej do kreatyniny (UACR) o 31%. Badanie Figaro-DKD potwierdziło, że finerenon zmniejsza ryzyko wyników kompozytowych sercowo-naczyniowych o 13% u pacjentów z CKD związanym z cukrzycą. Pacjenci z Azji wykazali większe korzyści nerkowe i sercowo -naczyniowe z finerenonem w porównaniu z ogólną populacją. Zgodnie z badaniem Fidelio-DKD, finerenon zmniejszył ryzyko wyników złożonych nerki o 41% i wyniki kompozytowe sercowo-naczyniowe o 25% u chińskich pacjentów, wykazując doskonałe korzyści nerek i sercowo-naczyniowe w porównaniu z populacją globalną. W związku z tym Finerenon stał się pierwszym MRA, który został zatwierdzony na całym świecie do leczenia choroby nerek związanej z cukrzycą typu 2, za zgodą w USA (lipiec 2021 r.), UE (luty 2022 r.), Japonii (luty 2022 r.) I Chin (czerwca 2022 r.). Wskazuje się na leczenie pacjentów z przewlekłą chorobą nerek dla dorosłych z cukrzycą typu 2, zmniejszając ryzyko postępującego spadku EGFR i końcowej choroby nerek, zapewniając w ten sposób ochronę nerek.

Jeśli chodzi o inhibitory SGLT2, kilka badań klinicznych na dużą skalę (np. DAPA-CKD, EMPA-Kidney, Canvas, deklaracja-timi58) wykazało, że inhibitory SGLT-2 nie tylko skutecznie obniżają glukozę we krwi, ale również zapewniają znaczną ochronę nerek. W badaniu III fazy EMPA-Kidney III empagliflozyna znacznie zmniejszyła częstość występowania działań niepożądanych nerek i sercowo-naczyniowych u pacjentów z CKD. W porównaniu z placebo empagliflozyna zmniejszyła ryzyko pierwotnego złożonego punktu końcowego (spadek EGFR ≥50%, końcowa choroba nerek lub śmierć z przyczyn nerek lub sercowo-naczyniowych) o 39%. Pod względem ochrony funkcji nerek grupa empagliflozyna miała średni roczny wskaźnik spadku EGFR -2,86 ml/min/1,73 m², podczas gdy grupa placebo miała -3,79 ml/min/1,73m², wykazanie znacznego spowolnienia postępu. Empagliflozyna wykazywała skuteczność i bezpieczeństwo u pacjentów z CKD, niezależnie od statusu cukrzycy typu 2. Ponadto ostatnie doniesienia wykazały, że ochronne działanie nerki i sercowo -naczyniowe empagliflozyny utrzymują się do 12 miesięcy po przerwie u pacjentów z postępującym CKD.

Obecnie trwa kilka badań klinicznych dotyczących finerenonu i empagliflozyny w różnych populacjach pacjentów. Badanie FIND-CKD ocenia skuteczność i bezpieczeństwo dodawania finerenonu do standardowej terapii bez cukrzycy CKD, z docelową datą zakończenia w listopadzie 2025 r. Badanie Effektor ma na celu ocenę wykonalności, tolerancji, skuteczności i bezpieczeństwa finerenonu u biorców przeszczepu nerki (KTR), z datą zakończenia docelowego grudnia 2025 r. Empagliflozyna w badaniu ESKD bada zastosowanie empagliflozyny u pacjentów z końcową chorobą nerek w celu rozszerzenia jej wskazań i oceny jej skuteczności w różnych populacjach. Rzeczywiste badanie w Chinach z udziałem 58 pacjentów poddawanych radykalnej nefrektomii i otrzymującym leczenie finerenonowe wykazało, że żadnych pacjentów przerywający lek z powodu zdarzeń niepożądanych, przy czym skuteczność jest nadal uwzględniająca ocenę kontrolną.

W oparciu o mechanizmy uszkodzenia nerek po operacji RCC, w połączeniu z selektywną blokadą MR przez hamowanie finerenonu i SGLT-2 przez empagliflozin, które łagodzą „trzy-wysokie” stanu kontrolowanego przez nerkę i wywieranie działań przeciwzapalnych i przeciwzapalnych i przeciwpłótniowych działań i przeciwpłótniących i przeciwpłótni. Empagliflozyna, sama lub w połączeniu, w opóźnianiu postępu dysfunkcji nerek u pacjentów z wysokim ryzykiem (CSCKD ≥7) z miejscowymi guzami nerek (T1-T2) po radykalnej nefrektomii. Niniejsze badanie ma na celu dostarczenie terminowych strategii ochrony nerek u pacjentów wysokiego ryzyka podatnych na pooperacyjne CKD.