Efficacia e sicurezza di finenone ed empagliflozin nel ritardare la progressione della funzione renale dopo nefrectomia radicale nei pazienti con CKD ad alto rischio: un RCT multicentrico (EmFin-Nx)

Lo stato "tre-alto" (alta pressione, alta perfusione e alta filtrazione) all'interno del glomerulo contribuisce in modo determinante alla progressione della malattia renale cronica (CKD). Dopo la nefrectomia per il carcinoma a cellule renali (RCC), i pazienti subiscono una significativa perdita di nefroni nel rene interessato in un breve periodo. In risposta, i restanti nefroni iniziano il lavoro compensativo a condizioni di carico elevato, portando ad un aumento della velocità di filtrazione glomerulare (GFR, ad alta filtrazione), a un flusso plasmatico elevato (alta perfusione) e aumento della pressione transmembrana capillare (alta pressione). Ciò pone i pazienti a un rischio maggiore di lesioni renali acute (AKI) e CKD. Gli arteriole afferenti ed efferenti sono due vasi critici nel glomerulo, svolgendo un ruolo fondamentale nel processo di filtrazione del rene. L'arteriole afferente fornisce sangue nel glomerulo, mentre l'arteriole efferente porta via il sangue, entrando nel sistema tubulare renale. Durante la fase compensativa a seguito della perdita di nefrone, l'arteriole afferente dei nefroni residui si dilata in modo più significativo dell'arteriolo efferente, portando ad un aumento del flusso sanguigno nel glomerulo e contribuendo quindi allo stato "tre-alto" del rene.

Lo stato "tre-alto" era tradizionalmente considerato un cambiamento adattivo nei reni in condizioni sia fisiologiche che patologiche, che coinvolgono cambiamenti nell'emodinamica renale, l'ipertrofia glomerulare, la dilatazione dell'arteriolo afferente e l'efferente costrizione arteriole. In queste condizioni, si verifica l'allargamento glomerulare, che a sua volta si estende le cellule mesangiali, portando all'eccessiva produzione e accumulo di matrice extracellulare (ECM). Ciò aggrava il danno glomerulare, progredendo alla glomerulosclerosi irreversibile.

L'assunzione di sale nella popolazione cinese è significativamente più alta di quanto i livelli raccomandati dall'Organizzazione mondiale della sanità (OMS). L'elevata assunzione di sale aumenta significativamente il rischio di CKD, che rappresenta il fattore esterno più importante che contribuisce all'ipertensione glomerulare. Pertanto, le diete ad alto contenuto di sale sono un importante fattore di rischio per la progressione della malattia renale cronica. L'elevata assunzione di sale induce un aumento dell'attività del sistema di renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) nei reni, promuovendo l'infiammazione, la fibrosi e lo stress ossidativo, che contribuiscono tutti al danno renale. Inoltre, la iperattivazione del recettore mineralocorticoide (MR) aggrava la costrizione efferente glomerulare, portando a una maggiore pressione capillare glomerulare, sclerosi capillare glomerulare e ridotta conformità vascolare. Queste condizioni aggravano ulteriormente lo stato "tre-alto" del rene in pazienti che hanno subito nefrectomia, aumentando il rischio di CKD post-chirurgica. Inoltre, è più probabile che la popolazione asiatica abbia predisposizioni genetiche per la sensibilità al sale e sia la sensibilità al sale che l'elevata assunzione di sale possono portare a un'eccessiva attivazione del RM, aumentando il rischio di CKD.

Dopo la nefrectomia radicale, i pazienti con carcinoma a cellule renali hanno un rischio significativamente aumentato per la CKD, ma la previsione accurata dello sviluppo della CKD a lungo termine rimane impegnativa. Sebbene molti studi abbiano valutato i cambiamenti della funzione renale post-operatoria, gli strumenti clinici validati sono limitati, con la maggior parte non è in grado di prevedere accuratamente i risultati della funzione renale dopo la nefrectomia. Inoltre, le linee guida internazionali offrono raccomandazioni limitate sul rischio di CKD post-operatorio, con piani di follow-up incentrati principalmente sul rischio di recidiva del cancro e meno sui cambiamenti della funzione renale.

La compensazione funzionale renale (RFC) e la funzione renale divisa (SRF) sono cruciali per mantenere la funzione renale complessiva dopo nefrectomia radicale per RCC. RFC si riferisce alla capacità del tessuto renale rimanente di aumentare il suo tasso di filtrazione per compensare la perdita della funzione renale. RFC inizia in genere entro due settimane dopo l'intervento chirurgico, con una compensazione che raggiunge fino al 10%, raggiungendo il picco a circa tre mesi dopo l'intervento (tasso di compensazione del 26%) e la stabilizzazione del quinto anno dopo l'intervento. SRF svolge un ruolo importante nella previsione della funzione renale dopo la nefrectomia; Viene misurato attraverso l'imaging pre-operatorio per valutare la proporzione della funzione renale tra i due reni. I valori pre-operatori SRF e GFR possono aiutare a prevedere il nuovo GFR di base post-operatorio (NB-GFR). Una formula di previsione basata su SRF e GFR pre-operatoria è stata convalidata ed è molto accurata per stimare NB-GFR post-operatorio. Questa formula ha dimostrato di fornire previsioni accurate per il recupero della funzione renale post-chirurgica. Inoltre, Robert J et al. Sviluppato e validato un sistema di punteggio CKD (CSCKD) clinicamente significativo, basato su variabili cliniche di routine, per stratificare il rischio di insorgenza significativa CKD entro 12 mesi dalla nefrectomia. Questo sistema di punteggio è semplice e affidabile, aiutando i clinici nell'identificazione precoce e nell'intervento per i pazienti ad alto rischio, ottimizzando la gestione post-operatoria. Abbiamo condotto uno studio clinico multicentrico per convalidare la capacità predittiva del punteggio CSCKD, ma per i pazienti ad alto rischio identificati da questo punteggio, rimane una mancanza di strategie di intervento efficaci per prevenire o ridurre lo sviluppo a lungo termine della CKD. Pertanto, sono necessari ulteriori studi per esplorare potenziali interventi.

Il finenone è un antagonista del recettore mineraloide non steroideo e selettivo (MRA). La MR è ampiamente espressa in vari tessuti, tra cui podociti, macrofagi, cellule mesangiali, fibroblasti e cellule epiteliali nei reni, nonché nei miociti cardiaci, macrofagi, fibroblasti, cellule endoteliali e cellule muscolari lisce vascolari nel sistema cardiovascolare. Quando la MR è iperagtivata, induce una serie di cambiamenti patofisiologici nei reni e nel cuore, tra cui infiammazione, fibrosi, ipertrofia miocardica, apoptosi, ritenzione di sodio e idrica e vasocostrizione. L'attivazione di RM è influenzata da molteplici fattori, tra cui un aumento dell'ACTH, endotelina-1, elevato K+, riduzione dell'attivazione di Na+e RAAS, che inducono la secrezione di aldosterone, migliorando così l'attivazione di RM. In determinate circostanze, l'elevazione del glucocorticoide può anche attivare MR. Gli inibitori tradizionali della RAAS (RASI) blocca solo l'attivazione della RM indotta da RAAS, ma non riescono a inibire in modo completo la sovrattivazione della RM, con il 40-53% dei pazienti che sviluppano fuga di aldosterone, portando ad un aumento dei livelli sierici di aldosterone nonostante la terapia RASI. Il finenone, in quanto MRA selettivo, antagonizza direttamente il MR, raggiungendo un'inibizione completa della sovrattivazione del MR. Nei reni, il finenone dilata l'arteriole efferente del glomerulo, riducendo il flusso sanguigno glomerulare, alleviando così lo stato "tre-alto" e rallentando l'invecchiamento o il danno renale. Inoltre, il finenone si lega a MR in un modo che impedisce i cambiamenti conformazionali e il reclutamento di fattori co-regolamentari trascrizionali, bloccando l'espressione genica infiammatoria e fibrotica indotta dall'overattivazione MR, riducendo l'infiammazione renale e cardiaca e la fibrosi.

Il finenone ha una capacità più forte rispetto ai tradizionali MRA steroidei di bloccare la co-attivazione della MR e indurre il legame del fattore di co-repressore, sopprimendo così efficacemente l'infiammazione renale e la fibrosi. A differenza degli MRA steroidei, il finenone riduce significativamente il verificarsi di effetti avversi correlati all'ormone sessuale e iperkalemia, rendendolo un'alternativa più sicura.

L'empagliflozin è un inibitore selettivo del cotransporter-2 del sodio-glucosio (SGLT-2), che agisce principalmente sul segmento S1 del tubulo condotto prossimale nel rene. SGLT-2 è un trasportatore ad alta capacità e a bassa affinità responsabile del riassorbimento di ioni di glucosio e sodio dalle urine nel flusso sanguigno. L'empagliflozin inibisce SGLT-2, riducendo significativamente il riassorbimento di glucosio e sodio, che abbassa i livelli di glucosio nel sangue e promuove la diuresi osmotica e l'escrezione di sodio. Questo processo riduce il volume del sangue e il carico cardiaco, fornendo doppi benefici per i sistemi cardiovascolari e renali. Gli effetti protettivi renali degli inibitori di SGLT-2 sono sfaccettati, tra cui il miglioramento dell'iperfiltrazione glomerulare, la riduzione della proteinuria, l'alleviamento dell'ipossia renale, l'abbassamento dei livelli di acido urico e la mitigazione dell'infiammazione e dello stress ossidativo. Nei pazienti sottoposti a nefrectomia radicale, un aumento del flusso sanguigno glomerulare può essere mitigato dagli inibitori della SGLT-2, che riducono il riassorbimento di sodio e glucosio, aumentando la concentrazione di sodio nello stato di macula e attivando il feedback tubuloglomerulare per restringere l'arteriolo affarente, mitigando così lo stato di iperfiltrazione. Inoltre, inibitori di SGLT-2 come l'empagliflozin proteggono i reni riducendo l'infiammazione e lo stress ossidativo.

Lo studio Fidelio-DKD ha dimostrato che il finenone riduce il rischio di esiti compositi renali del 18% e risultati compositi cardiovascolari del 14% nei pazienti con diabete e CKD. Dopo quattro mesi di trattamento, il Finerenone ha ridotto il rapporto albumina-creatinina urinaria (UACR) del 31%. Lo studio Figaro-DKD ha confermato che il finenone riduce il rischio di esiti compositi cardiovascolari del 13% nei pazienti con CKD associati al diabete. I pazienti asiatici hanno mostrato maggiori benefici renali e cardiovascolari con il finenone rispetto alla popolazione complessiva. Secondo lo studio di Fidelio-DKD, Finerenone ha ridotto il rischio di esiti compositi renali del 41% e risultati compositi cardiovascolari del 25% nei pazienti cinesi, mostrando benefici renali e cardiovascolari superiori rispetto alla popolazione globale. Di conseguenza, Finerenone divenne il primo MRA ad essere approvato a livello globale per il trattamento della malattia renale legata al diabete di tipo 2, con approvazione negli Stati Uniti (luglio 2021), UE (febbraio 2022), Giappone (febbraio 2022) e Cina (giugno 2022). È indicato per il trattamento dei pazienti con malattia renale cronica adulta con diabete di tipo 2, riducendo il rischio di progressivo declino della malattia renale EGFR e dello stadio terminale, fornendo così protezione renale.

Per quanto riguarda gli inibitori di SGLT2, diversi studi clinici su larga scala (ad es. DAPA-CKD, Empa-Kidney, tela, dichiara-timi58) hanno dimostrato che gli inibitori della SGLT-2 non solo riducono efficacemente la glicemia ematica, ma forniscono anche una protezione renale significativa. Nello studio di fase III EMPA-Kidney, l'empagliflozin ha ridotto significativamente l'incidenza di eventi avversi renali e cardiovascolari nei pazienti con CKD. Rispetto al placebo, l'empagliflozin ha ridotto il rischio dell'endpoint composito primario (declino EGFR ≥50%, malattia renale allo stadio terminale o morte per cause renali o cardiovascolari) del 39%. In termini di protezione della funzione renale, il gruppo Empagliflozin aveva un tasso di declino EGFR medio annuo di -2,86 ml/min/1,73 m², mentre il gruppo placebo aveva -3,79 ml/min/1,73 m², dimostrando un significativo rallentamento della progressione. L'empagliflozin ha mostrato efficacia e sicurezza nei pazienti con CKD, indipendentemente dallo stato del diabete di tipo 2. Inoltre, recenti rapporti hanno dimostrato che gli effetti protettivi renali e cardiovascolari dell'empagliflozin persistono fino a 12 mesi dopo l'interruzione nei pazienti con CKD progressiva.

Attualmente, sono in corso diversi studi clinici per quanto riguarda il finenone ed empagliflozin in diverse popolazioni di pazienti. Lo studio Find-CKD sta valutando l'efficacia e la sicurezza dell'aggiunta di Finerenone alla terapia standard per la CKD non diabetica, con una data di completamento del bersaglio del novembre 2025. Lo studio EFFEKTOR mira a valutare la fattibilità, la tolleranza, l'efficacia e la sicurezza dei finenone nei destinatari dei trapianti di rene (KTR), con una data di completamento del target di dicembre 2025. L'empagliflozin nello studio ESKD esplora l'uso di empagliflozin nei pazienti con malattie renali allo stadio terminale per espandere le sue indicazioni e valutarne l'efficacia in diverse popolazioni. Uno studio del mondo reale in Cina che coinvolge 58 pazienti sottoposti a nefrectomia radicale e ricevere trattamenti di finenone non ha riscontrato pazienti che non hanno interrotto il farmaco a causa di eventi avversi, con efficacia ancora sotto valutazione di follow-up.

Based on the mechanisms of kidney injury following RCC surgery, coupled with the selective blockade of MR by Finerenone and SGLT-2 inhibition by Empagliflozin, which alleviate the "three-high" state of the kidney and exert anti-inflammatory and anti-fibrotic effects, we plan to conduct a multicenter, open-label, randomized controlled trial to evaluate the efficacy and safety of Finerenone and Empagliflozin, da solo o in combinazione, nel ritardare la progressione della disfunzione renale nei pazienti ad alto rischio (CSCKD ≥7) con tumori renali localizzati (T1-T2) a seguito di nefrectomia radicale. Questo studio mira a fornire strategie tempestive di protezione renale per i pazienti ad alto rischio suscettibili alla CKD post-chirurgica.