Wirksamkeit und Sicherheit von Finerenon und Empagliflozin bei der Verzögerung des Nierenfunktionsprogressions nach radikaler Nephrektomie bei CKD-Patienten mit hohem Risiko: ein multizentrisches RCT (EmFin-Nx)

Der "Drei-Hoch" -Status (hoher Druck, hohe Perfusion und hohe Filtration) innerhalb des Glomerulus trägt ein wesentlicher Beitrag zum Fortschreiten einer chronischen Nierenerkrankung (CKD) bei. Nach der Nephrektomie für Nierenzellkarzinom (RCC) haben Patienten innerhalb kurzer Zeit einen signifikanten Verlust an Nephronen in der betroffenen Niere. In Reaktion darauf beginnen die verbleibenden Nephronen unter hohen Lastbedingungen kompensatorische Arbeiten, was zu einer erhöhten glomerulären Filtrationsrate (GFR, hoher Filtration), einem erhöhten Plasmaplasmafluss (hohe Perfusion) und einem erhöhten Kapillartransmembrandruck (hoher Druck) führt. Damit stellt Patienten ein höheres Risiko für akute Nierenverletzungen (AKI) und CKD ein. Die afferenten und efferenten Arteriolen sind zwei kritische Gefäße im Glomerulus, die eine entscheidende Rolle im Filtrationsprozess der Niere spielen. Die afferente Arteriole liefert Blut in den Glomerulus, während die efferente Arteriole Blut herausträgt und in das Nierenrohrsystem gelangt. Während der Kompensationsphase nach Nephronverlust erweitert sich die afferente Arteriole der Restnephronen signifikant als die efferente Arteriol, was zu einem erhöhten Blutfluss in den Glomerulus führt und damit zum "drei-Hoch" -Status der Niere beiträgt.

Der "Drei-Hoch" -Staat wurde traditionell als adaptive Veränderung in der Niere unter physiologischen und pathologischen Bedingungen angesehen, die Veränderungen der Nierenhämodynamik, der glomerulären Hypertrophie, der asvorigen Arterioldilatation und der efferenten Arteriolverengung umfasste. Unter diesen Bedingungen tritt eine glomeruläre Vergrößerung auf, die wiederum Mesangialzellen erstreckt, was zur übermäßigen Produktion und Akkumulation der extrazellulären Matrix (ECM) führt. Dies verschlimmert die glomeruläre Schädigung und führt schließlich zu irreversiblen Glomerulosklerose.

Die Salzaufnahme in der chinesischen Bevölkerung ist signifikant höher als die von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) empfohlenen Werte. Eine hohe Salzaufnahme erhöht das CKD -Risiko signifikant, was den bekanntesten externen Faktor darstellt, der zur glomerulären Hypertonie beiträgt. Daher sind Hochsalzdiäten ein wesentlicher Risikofaktor für das Fortschreiten chronischer Nierenerkrankungen. Eine hohe Salzaufnahme induziert eine erhöhte lokale Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systemaktivität (RAAS) in den Nieren und fördert Entzündungen, Fibrose und oxidativen Stress, die alle zu Nierenschäden beitragen. Darüber hinaus verschlimmert die Überaktivierung des Mineralocorticoid -Rezeptors (MR) die verengende glomeruläre Wirkstoffarteriolverengung, was zu einem höheren glomerulären Kapillardruck, der glomerulären Kapillarsklerose und einer verringerten Gefäßkonformität führt. Diese Bedingungen verschlimmern den "drei-höchsten" Zustand der Niere bei Patienten, bei denen eine Nephrektomie unterzogen wurde, und erhöhte das Risiko einer postoperativen CKD. Darüber hinaus hat die asiatische Population eher genetische Veranlagungen für die Salzempfindlichkeit, und sowohl die Salzempfindlichkeit als auch die hohe Salzaufnahme können zu einer übermäßigen MR -Aktivierung führen, was das CKD -Risiko erhöht.

Nach radikaler Nephrektomie haben Patienten mit Nierenzellkarzinom ein signifikant erhöhtes Risiko für CKD, aber eine genaue Vorhersage der Langzeit-CKD-Entwicklung ist weiterhin schwierig. Obwohl viele Studien postoperative Veränderungen der Nierenfunktion bewertet haben, sind validierte klinische Tools begrenzt, wobei die Nierenfunktionsergebnisse nach Nephrektomie am meisten nicht genau vorhergesagt werden können. Darüber hinaus bieten internationale Richtlinien nur begrenzte Empfehlungen zum postoperativen CKD-Risiko, wobei sich die Folgepläne hauptsächlich auf das Risiko von Krebsrezidiven und weniger auf Änderungen der Nierenfunktion konzentrieren.

Die Nierenfunktionskompensation (RFC) und die gespaltene Nierenfunktion (SRF) sind entscheidend für die Aufrechterhaltung der Gesamtnierenfunktion nach radikaler Nephrektomie für RCC. RFC bezieht sich auf die Fähigkeit des verbleibenden Nierengewebes, seine Filtrationsrate zu erhöhen, um den Verlust der Nierenfunktion zu kompensieren. RFC beginnt in der Regel innerhalb von zwei Wochen nach der Operation, wobei die Entschädigung bis zu 10%beträgt, etwa drei Monate nach der Operation (Vergütungsrate von 26%) erreicht und im fünften Jahr nach der Operation stabilisiert. SRF spielt eine wichtige Rolle bei der Vorhersage der Nierenfunktion nach Nephrektomie; Es wird durch die voroperative Bildgebung gemessen, um den Anteil der Nierenfunktion zwischen den beiden Nieren zu bewerten. Präoperative SRF- und GFR-Werte können dazu beitragen, die postoperative neue Basis-GFR (NB-GFR) vorherzusagen. Eine auf SRF und präoperative GFR basierende Vorhersageformel wurde validiert und ist sehr genau für die Schätzung der postoperativen NB-GFR. Diese Formel liefert nachweislich genaue Vorhersagen für die Wiederherstellung der postoperativen Nierenfunktion. Zusätzlich haben Robert J et al. entwickelte und validierte ein klinisch signifikantes CKD -Bewertungssystem (CSCD), das auf routinemäßigen klinischen Variablen basierend auf dem Risiko eines signifikanten CKD -Auftretens innerhalb von 12 Monaten nach Nephrektomie basiert. Dieses Bewertungssystem ist einfach und zuverlässig und unterstützt Kliniker bei der frühen Identifizierung und Intervention von Patienten mit hohem Risiko und optimiert das postoperative Management. Wir haben eine multizentrische klinische Studie durchgeführt, um die prädiktive Fähigkeit des CSCK-Scores zu validieren. Bei Hochrisikopatienten, die anhand dieses Scores identifiziert wurden, bleibt jedoch ein Mangel an wirksamen Interventionsstrategien zur Verhinderung oder Reduzierung der langfristigen Entwicklung von CKD. Daher sind weitere Studien erforderlich, um mögliche Interventionen zu untersuchen.

Finerenon ist ein nichtsteroidaler, selektiver Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonist (MRA). MR wird in verschiedenen Geweben, einschließlich Podozyten, Makrophagen, Mesangialzellen, Fibroblasten und Epithelzellen in den Nieren sowie in kardialen Myozyten, Makrophagen, Fibroblasten, im kardiovaszius System im kardiovasculären System, in verschiedenen Geweben exprimiert. Wenn MR über aktiviert ist, induziert es eine Reihe pathophysiologischer Veränderungen in der Niere und des Herzens, einschließlich Entzündung, Fibrose, Myokardhypertrophie, Apoptose, Natrium- und Wasserretention und Vasokonstriktion. Die MR-Aktivierung wird durch mehrere Faktoren beeinflusst, einschließlich erhöhter ACTH, Endothelin-1, erhöhter K+, verringerter Na+und RAAS-Aktivierung, die die Aldosteronsekretion induzieren und so die MR-Aktivierung verbessern. Unter bestimmten Umständen kann die Glukokortikoidhöhe auch MR aktivieren. Traditionelle RAAS-Inhibitoren (RASI) blockieren nur die durch RAAS induzierte MR-Aktivierung, aber sie hemmen nicht umfassend die MR-Überaktivierung, wobei 40-53% der Patienten, die Aldosteron entkommen, entkommen, was trotz der RASI-Therapie zu erhöhten Aldosteronspiegeln des Serums führt. FENERONON als selektiver MRA antagonisiert MR direkt und erreicht eine umfassende Hemmung der MR -Überaktivierung. In den Nieren erweitert Finerenon die efferente Arteriole des Glomerulus, reduziert den glomerulären Blutfluss, lindert so den "Drei-Höhen" -Staat und verlangsamt die Nierenalterung oder -beschädigung. Darüber hinaus bindet Finerenon auf eine Weise an MR, die Konformationsänderungen und die Rekrutierung von transkriptionellen ko-regulatorischen Faktoren verhindert, wodurch die durch MR-Überaktivierung induzierte entzündliche und fibrotische Genexpression blockiert wird, wodurch Nieren- und Herzentzündung und Fibrose verringert werden.

Finerenon hat eine stärkere Fähigkeit als herkömmliche steroidale MRAs, MR-Co-Aktivierung zu blockieren und die Bindung des Co-Repressorfaktors zu induzieren, wodurch die Nierenentzündung und Fibrose wirksam unterdrückt werden. Im Gegensatz zu steroidalen MRAs verringert FENERONE das Auftreten von sexuellen Hormon-bedingten Nebenwirkungen und Hyperkaliämie signifikant, was es zu einer sichereren Alternative macht.

Empagliflozin ist ein selektiver Natrium-Glucose-Cotransporter-2 (SGLT-2) -Hemmer, der hauptsächlich auf das S1-Segment des proximalen verwickelten Tubulus in der Niere wirkt. SGLT-2 ist ein hochkarätiger, niedriger Affinitätstransporter, der für die Reabsorption von Glukose- und Natriumionen aus dem Urin in den Blutkreislauf verantwortlich ist. Empagliflozin hemmt SGLT-2 und verringert die Reabsorption von Glukose und Natrium signifikant, was den Blutzuckerspiegel senkt und die osmotische Diurese und die Natriumausscheidung fördert. Dieser Prozess reduziert das Blutvolumen und die Herzbelastung und bietet doppelte Vorteile für die Herz -Kreislauf- und Nierensysteme. Die Nierenschutzwirkungen von SGLT-2-Inhibitoren sind vielfältig, einschließlich der Verbesserung der glomerulären Hyperfiltration, der Verringerung der Proteinurie, der Linderung der Nierenhypoxie, der Senkung der Harnsäurespiegel und der Minderung von Entzündungen und oxidativem Stress. Bei Patienten, die sich einer radikalen Nephrektomie unterziehen, kann ein erhöhter glomerulärer Blutfluss durch SGLT-2-Inhibitoren gemindert werden, die die Natrium- und Glukose-Reabsorption verringern, wodurch die Natriumkonzentration in der Makula-Densa und die Aktivierung von Tubuloglomerular-Feedback die Afferent-Arteriol aktiviert wird, wodurch der Hyperfiltrationszustand mit dem Herunter der Hyperfiltrationstaat einbezieht. Darüber hinaus schützen SGLT-2-Inhibitoren wie Empagliflozin die Nieren, indem sie Entzündungen und oxidativen Stress reduzieren.

Die Fidelio-DKD-Studie zeigte, dass Finerenon das Risiko für Nierenverbundergebnisse um 18% und kardiovaskuläre Verbundergebnisse bei Patienten mit Diabetes und CKD um 14% verringert. Nach vier Monaten Behandlung verringerte FENERONENON das Verhältnis von Harnalbumin zu Creatinin (UACR) um 31%. Die Figaro-DKD-Studie bestätigte, dass Finerenon das Risiko für kardiovaskuläre Verbundergebnisse um 13% bei Diabetes-assoziierten CKD-Patienten verringert. Asiatische Patienten zeigten im Vergleich zur Gesamtbevölkerung einen größeren Nieren- und kardiovaskulären Vorteile mit Feinerenon. Laut der Fidelio-DKD-Studie reduzierte Finerenon das Risiko für Nierenverbundergebnisse um 41% und kardiovaskuläre Kompositoren bei chinesischen Patienten um 25%, was im Vergleich zur Weltbevölkerung überlegene Nieren- und kardiovaskuläre Vorteile aufwies. Infolgedessen wurde FENRERENONE die erste MRA, die weltweit für die Behandlung von Typ-2-Diabetes-Nierenerkrankungen zugelassen wurde, mit Zulassung in den USA (Juli 2021), der EU (Februar 2022), Japan (Februar 2022) und China (Juni 2022). Es ist für die Behandlung von Patienten mit chronischer Nierenerkrankung bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes angezeigt, wodurch das Risiko eines fortschreitenden Rückgangs der EGFR und der Nierenerkrankung im Endstadium verringert wird und so Nierenschutz bietet.

In Bezug auf SGLT2-Inhibitoren haben mehrere klinische Studien in großem Maßstab (z. B. DAPA-CKD, EMPA-Kidney, Canvas, Declare-TIMI58) gezeigt, dass SGLT-2-Inhibitoren nicht nur wirksam den Blutzucker, sondern auch einen signifikanten Nierenschutz bieten. In der EMPA-Kidney Phase III-Studie reduzierte Empagliflozin die Inzidenz von Nieren- und kardiovaskulären unerwünschten Ereignissen bei CKD-Patienten signifikant. Im Vergleich zu Placebo reduzierte Empagliflozin das Risiko eines primären zusammengesetzten Endpunkts (EGFR-Rückgang von ≥ 50%, Nierenerkrankungen im Endstadium oder Tod durch Nieren- oder kardiovaskuläre Ursachen) um 39%. In Bezug auf den Schutz des Nierenfunktion hatte die Empagliflozin -Gruppe eine jährliche mittlere EGFR -Rückgangsrate von -2,86 ml/min/1,73 m². während die Placebo -Gruppe -3,79 ml/min/1,73 m² hatte, eine signifikante Verlangsamung der Progression nachweisen. Empagliflozin zeigte bei CKD -Patienten, unabhängig vom Typ -2 -Diabetes -Status, Wirksamkeit und Sicherheit. Darüber hinaus haben jüngste Berichte gezeigt, dass die nieren- und kardiovaskulären Schutzwirkungen von Empagliflozin bis zu 12 Monate nach Absetzen bei Patienten mit progressiver CKD bis zu 12 Monate bestehen.

Gegenwärtig sind mehrere klinische Studien in Bezug auf Finerenon und Empagliflozin in verschiedenen Patientenpopulationen stattfinden. Die Find-CKD-Studie bewertet die Wirksamkeit und Sicherheit der Hinzufügen von Finerenon zur Standardtherapie für nicht-diabetische CKD mit einem Zielabschlussdatum von November 2025. Die Effektor -Studie zielt darauf ab, die Durchführbarkeit, Toleranz, Wirksamkeit und Sicherheit von Finerenon bei Nierentransplantatempfängern (KTR) mit einem Zielabschlussdatum von Dezember 2025 zu bewerten. Die Empagliflozin in der Eskd-Studie untersucht die Verwendung von Empagliflozin bei Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium, um seine Indikationen zu erweitern und seine Wirksamkeit in verschiedenen Populationen zu bewerten. Eine reale Studie in China mit 58 Patienten, die sich einer radikalen Nephrektomie unterziehen und eine feinerononische Behandlung erhalten, ergab, dass keine Patienten das Arzneimittel aufgrund unerwünschter Ereignisse abnehmen.

Based on the mechanisms of kidney injury following RCC surgery, coupled with the selective blockade of MR by Finerenone and SGLT-2 inhibition by Empagliflozin, which alleviate the "three-high" state of the kidney and exert anti-inflammatory and anti-fibrotic effects, we plan to conduct a multicenter, open-label, randomized controlled trial to evaluate the efficacy and safety of Finerenone and Empagliflozin allein oder in Kombination, um das Fortschreiten der Nierenfunktionsstörung bei Hochrisikopatienten (CSCKD ≥7) mit lokalisierten Nierentumoren (T1-T2) nach radikaler Nephrektomie zu verzögern. Diese Studie zielt darauf ab, zeitnahe Nierenschutzstrategien für Hochrisikopatienten bereitzustellen, die für postoperative CKD anfällig sind.