Effektivitet og sikkerhed af finereenon og empagliflozin ved at forsinke progression af nyrefunktion efter radikal nefrektomi hos CKD-patienter med høj risiko: En multicenter RCT (EmFin-Nx)

Den "tre-høje" tilstand (højt tryk, høj perfusion og høj filtrering) inden for glomerulus er en vigtig bidragyder til udviklingen af ​​kronisk nyresygdom (CKD). Efter nefrektomi til nyrecellekarcinom (RCC) oplever patienter betydeligt tab af nefroner i den berørte nyre inden for en kort periode. Som svar begynder de resterende nefroner kompenserende arbejde under høje belastningsbetingelser, hvilket fører til øget glomerulær filtreringshastighed (GFR, høj filtrering), forhøjet plasmaflow (høj perfusion) og øget kapillærtransmembrantryk (højt tryk). Dette placerer patienter med en højere risiko for akut nyreskade (AKI) og CKD. De afferente og efferente arterioler er to kritiske kar i glomerulus, der spiller en central rolle i nyrens filtreringsproces. Den afferente arteriole leverer blod ind i glomerulus, mens den efferente arteriol bærer blod ud og går ind i det nyretør. Under den kompenserende fase efter nefrontab udvides den afferente arteriol af de resterende nefroner mere markant end den efferente arteriole, hvilket fører til øget blodgennemstrømning ind i glomerulus og bidrager således til den "tre-høje" tilstand af nyren.

Den "tre-høje" tilstand blev traditionelt betragtet som en adaptiv ændring i nyrerne under både fysiologiske og patologiske tilstande, der involverede ændringer i nyrehemodynamik, glomerulær hypertrofi, afferent arterioludvidelse og efferent arteriol-indsnævring. Under disse betingelser forekommer glomerulær forstørrelse, hvilket igen strækker mesangiale celler, hvilket fører til den overdrevne produktion og akkumulering af ekstracellulær matrix (ECM). Denne forværring forværrer glomerulær skade og skrider til sidst til irreversibel glomerulosklerose.

Saltindtagelsen i den kinesiske befolkning er markant højere end de niveauer, der er anbefalet af Verdenssundhedsorganisationen (WHO). Højt saltindtag hæver signifikant risikoen for CKD, hvilket repræsenterer den mest fremtrædende eksterne faktor, der bidrager til glomerulær hypertension. Således er diæter med høj salt en vigtig risikofaktor for udviklingen af ​​kronisk nyresygdom. Højt saltindtag inducerer øget lokal renin-angiotensin-aldosteron-system (RAAS) aktivitet i nyrerne, hvilket fremmer betændelse, fibrose og oxidativ stress, som alle bidrager til nyreskade. Endvidere forværrer overaktivering af mineralocorticoid receptor (MR) glomerulær efferent arteriol -indsnævring, hvilket fører til højere glomerulært kapillærtryk, glomerulær kapillærsklerose og reduceret vaskulær overholdelse. Disse tilstande forværrer yderligere den "tre-høje" tilstand af nyrerne hos patienter, der har gennemgået nefrektomi, hvilket øger risikoen for postkirurgisk CKD. Desuden er det mere sandsynligt, at den asiatiske befolkning har genetiske disponeringer for saltfølsomhed, og både saltfølsomhed og højt saltindtag kan føre til overdreven MR -aktivering, hvilket øger risikoen for CKD.

Efter radikal nefrektomi er patienter med nyrecellekarcinom i signifikant øget risiko for CKD, men nøjagtig forudsigelse af langvarig CKD-udvikling forbliver udfordrende. Selvom mange undersøgelser har vurderet ændringer efter operation af nyrefunktioner, er validerede kliniske værktøjer begrænset, med mest ude af stand til nøjagtigt at forudsige nyrefunktionsresultater efter nefrektomi. Derudover tilbyder internationale retningslinjer begrænsede henstillinger om den postoperative CKD-risiko, med opfølgningsplaner primært fokuseret på kræftgeneral risiko og mindre om ændringer i nyrefunktionen.

Nyrefunktionel kompensation (RFC) og delt nyrefunktion (SRF) er afgørende for at opretholde den samlede nyrefunktion efter radikal nefrektomi for RCC. RFC henviser til det resterende nyrevævs evne til at øge sin filtreringshastighed for at kompensere for tabet af nyrefunktion. RFC begynder typisk inden for to uger efter operationen, med kompensation, der når op til 10%, når de toppede omkring tre måneder efter operationen (kompensationsgrad på 26%) og stabiliseres med det femte år efter kirurgi. SRF spiller en vigtig rolle i at forudsige nyrefunktion efter nefrektomi; Det måles gennem præoperativ billeddannelse for at vurdere andelen af ​​nyrefunktionen mellem de to nyrer. Pre-operative SRF- og GFR-værdier kan hjælpe med at forudsige den postoperative nye baseline GFR (NB-GFR). En forudsigelsesformel baseret på SRF og præoperativ GFR er blevet valideret og er yderst nøjagtig til estimering af postoperativ NB-GFR.Denne formel har vist sig at give nøjagtige forudsigelser for postkirurgisk nyrefunktionsgendannelse. Derudover har Robert J et al. Udviklet og valideret et klinisk signifikant CKD (CSCKD) scoringssystem, der er baseret på rutinemæssige kliniske variabler, for at stratificere risikoen for betydelig CKD -forekomst inden for 12 måneder efter nefrektomi. Dette scoringssystem er enkelt og pålideligt, hvilket hjælper klinikere i tidlig identifikation og intervention for patienter med høj risiko, der optimerer postoperativ styring. Vi har foretaget en multicenter klinisk undersøgelse for at validere den forudsigelige kapacitet af CSCKD-score, men for patienter med høj risiko, der er identificeret ved denne score, er der stadig en mangel på effektive interventionsstrategier for at forhindre eller reducere den langsigtede udvikling af CKD. Derfor er der behov for yderligere undersøgelser for at udforske potentielle interventioner.

Finerenon er en ikke-steroidal, selektiv mineralocorticoid receptorantagonist (MRA). MR udtrykkes bredt i forskellige væv, herunder podocytter, makrofager, mesangiale celler, fibroblaster og epitelceller i nyrerne, såvel som i hjerte -myocytter, makrofager, fibroblaster, endotelceller og vaskulære glatte muskelceller i det kardiovaskulære system. Når MR overaktiveres, inducerer det en række patofysiologiske ændringer i nyrerne og hjertet, herunder betændelse, fibrose, myocardial hypertrofi, apoptose, natrium- og vandopbevaring og vasokonstriktion. Hr. Aktivering er påvirket af flere faktorer, herunder forøget ACTH, endothelin-1, forhøjet K+, nedsat Na+og RAAS-aktivering, som inducerer aldosteronsekretion og derved forbedrede MR-aktivering. Under visse omstændigheder kan glukokortikoidhøjde også aktivere MR. Traditionelle RAAS-hæmmere (RASI) blokerer kun MR-aktiveringen induceret af RAAS, men de undlader at hæmme overaktivering af MR-overaktivering, med 40-53% af patienterne, der udvikler aldosteron-flugt, hvilket fører til øget serum-aldosteronniveau på trods af RASI-terapi. Finereenon antagoniserer som en selektiv MRA direkte MR og opnåer omfattende inhibering af MR -overaktivering. I nyrerne udvider finereenon den efferente arteriol af glomerulus, hvilket reducerer glomerulær blodgennemstrømning og lindrer således den "tre-høje" tilstand og bremser nyraling eller skader. Derudover binder finereenon til MR på en måde, der forhindrer konformationelle ændringer og rekruttering af transkriptionelle co-regulerende faktorer, hvilket blokerer for inflammatorisk og fibrotisk genekspression induceret af MR-overaktivering, hvilket reducerer nyre- og hjerteinflammation og fibrose.

Finerenon har en stærkere evne end traditionelle steroide MRA'er til at blokere MR-co-aktivering og inducere co-genpressorfaktorbinding, hvilket effektivt undertrykker nyreinflammation og fibrose. I modsætning til steroide MRA'er reducerer finereenon markant forekomsten af ​​kønshormonrelaterede bivirkninger og hyperkalæmi, hvilket gør det til et mere sikkert alternativ.

Empagliflozin er en selektiv natriumglucose cotransporter-2 (SGLT-2) -inhibitor, der primært virker på S1-segmentet af den proksimale indviklede tubule i nyren. SGLT-2 er en høj kapacitet med lav affinitet, der er ansvarlig for reabsorptionen af ​​glukose og natriumioner fra urinen i blodbanen. Empagliflozin inhiberer SGLT-2, hvilket reducerer reabsorptionen af ​​glukose og natrium, hvilket sænker blodsukkerniveauet og fremmer osmotisk diurese og natriumudskillelse. Denne proces reducerer blodvolumen og hjertebelastning, hvilket giver dobbelt fordele for de kardiovaskulære og nyresystemer. De nyrebeskyttende virkninger af SGLT-2-hæmmere er mangefacetterede, herunder forbedring af glomerulær hyperfiltrering, reduktion af proteinuri, lindring af nyrehypoxi, sænkning af urinsyreniveauer og formildende betændelse og oxidativ stress. Hos patienter, der gennemgår radikal nefrektomi, kan øget glomerulær blodgennemstrømning afbødes af SGLT-2-hæmmere, hvilket reducerer natrium- og glukosereabsorption, hvilket hæver natriumkoncentrationen i makula-densa og aktiverende tubuloglomerulær feedback for at indsnævre den afferent arteriol, hvilket således med at mindske hyperfiltreringen. Derudover beskytter SGLT-2-hæmmere, såsom empagliflozin, nyrerne ved at reducere betændelse og oxidativ stress.

Fidelio-DKD-undersøgelsen demonstrerede, at finereenon reducerer risikoen for nyresammensatte resultater med 18% og hjerte-kar-sammensatte resultater med 14% hos patienter med diabetes og CKD. Efter fire måneders behandling reducerede finereenon urinalbumin-til-creatinin-forholdet (UACR) med 31%. Figaro-DKD-undersøgelsen bekræftede, at finereenon reducerer risikoen for hjerte-kar-sammensatte resultater med 13% hos diabetes-associerede CKD-patienter. Asiatiske patienter viste større nyre- og kardiovaskulære fordele med finereenon sammenlignet med den samlede befolkning. I henhold til Fidelio-DKD-undersøgelsen reducerede Finerenone risikoen for nyre sammensatte resultater med 41% og kardiovaskulære sammensatte resultater med 25% hos kinesiske patienter, hvilket viste overlegne nyre- og kardiovaskulære fordele sammenlignet med den globale population. Derfor blev Finerenon den første MRA, der blev godkendt globalt til behandling af type 2-diabetesrelateret nyresygdom, med godkendelse i USA (juli 2021), EU (februar 2022), Japan (februar 2022) og Kina (juni 2022). Det er indikeret til behandling af patienter med kronisk nyresygdom i voksne med type 2-diabetes, hvilket reducerer risikoen for progressiv nedgang i EGFR og nyresygdom i slutstadiet, hvilket giver nyrebeskyttelse.

Med hensyn til SGLT2-hæmmere har flere store kliniske forsøg (f.eks. DAPA-CKD, Empa-Kidney, lærred, erklæring-TIMI58) vist, at SGLT-2-hæmmere ikke kun effektivt sænker blodsukkeret, men også giver betydelig nyrebeskyttelse. I EMPA-Kidney-fase III-forsøget reducerede empagliflozin signifikant forekomsten af ​​nyre- og kardiovaskulære bivirkninger hos CKD-patienter. Sammenlignet med placebo reducerede empagliflozin risikoen for det primære sammensatte endepunkt (EGFR-tilbagegang ≥50%, nyresygdom i slutstadiet eller død af nyre- eller kardiovaskulære årsager) med 39%. Med hensyn til beskyttelse af nyrefunktionen havde Empagliflozin -gruppen en årlig gennemsnitlig EGFR -tilbagegang på -2,86 ml/min/1,73m², hvorimod placebogruppen havde -3,79 ml/min/1,73m², demonstrere betydelig afmatning af progression. Empagliflozin viste effektivitet og sikkerhed hos CKD -patienter, uanset type 2 -diabetesstatus. Endvidere har nylige rapporter vist, at de nyre- og kardiovaskulære beskyttelseseffekter af empagliflozin fortsætter i op til 12 måneder efter seponering hos patienter med progressiv CKD.

I øjeblikket pågår flere kliniske undersøgelser med hensyn til finereenon og empagliflozin i forskellige patientpopulationer. Find-CKD-undersøgelsen vurderer effektiviteten og sikkerheden ved at tilføje finereenon til standardterapi for ikke-diabetisk CKD med en målafslutningsdato i november 2025. Effektor -undersøgelsen sigter mod at vurdere gennemførligheden, tolerancen, effektiviteten og sikkerheden af ​​Finerenon i nyretransplantationsmodtagere (KTR) med en målafslutningsdato i december 2025. Empagliflozin i ESKD-undersøgelse undersøger brugen af ​​empagliflozin hos patienter med nyresygdomme i slutstadiet for at udvide sine indikationer og evaluere dens effektivitet i forskellige populationer. En reel undersøgelse i Kina, der involverede 58 patienter, der gennemgik radikal nefrektomi og modtagelse af finereononbehandling, fandt ingen patienter, der afbrød lægemidlet på grund af bivirkninger, med effektivitet stadig under opfølgningsevaluering.

Based on the mechanisms of kidney injury following RCC surgery, coupled with the selective blockade of MR by Finerenone and SGLT-2 inhibition by Empagliflozin, which alleviate the "three-high" state of the kidney and exert anti-inflammatory and anti-fibrotic effects, we plan to conduct a multicenter, open-label, randomized controlled trial to evaluate the efficacy and safety of Finerenon og empagliflozin, alene eller i kombination, ved at forsinke progressionen af ​​nyredysfunktion i højrisiko (CSCKD ≥7) patienter med lokaliserede nyretumorer (T1-T2) efter radikal nefrektomi. Denne undersøgelse sigter mod at tilvejebringe rettidige nyrebeskyttelsesstrategier for patienter med høj risiko, der er modtagelige for postkirurgisk CKD.