Účinnost a bezpečnost finerenonu a empagliflozinu při oddálení progrese renálních funkcí po radikální nefrektomii u vysoce rizikových pacientů s CKD: multicentrická RCT (EmFin-Nx)

Stav „tří vysokých“ (vysoký tlak, vysoká perfuze a vysoká filtrace) v glomerulu je hlavním přispěvatelem k progresi chronického onemocnění ledvin (CKD). Po nefrektomii pro karcinom renálních buněk (RCC) zažívají pacienti významnou ztrátu nefronů v postižené ledvině během krátkého období. V reakci na zbývající nefrony začínají kompenzační práce za podmínek vysokého zatížení, což vede ke zvýšené rychlosti glomerulární filtrace (GFR, vysoká filtrace), zvýšeným plazmatickým tokem (vysoká perfúze) a zvýšeným transmembránovým tlakem (vysoký tlak). Tím se pacienty staví vyšší riziko akutního poškození ledvin (AKI) a CKD. Aferentní a efferentní arterioly jsou dvě kritická céva v glomerulu a hrají klíčovou roli v procesu filtrace ledvin. Aferentní arteriole dodává krev do glomerulu, zatímco efferentní arteriole nese krev a vstupuje do renálního tubulárního systému. Během kompenzační fáze po ztrátě nefronu se aferentní arteriole zbytkových nefronů dilatuje významněji než efferentní arteriole, což vede ke zvýšenému průtoku krve do glomerulu, a tak přispívá k „tří vysokému“ stavu ledvin.

Stav „tří vysokých“ byl tradičně považován za adaptivní změnu v ledvinách za fyziologických i patologických stavů, zahrnující změny v renální hemodynamice, glomerulární hypertrofii, aferentní dilataci arteriolu a efferentní arteriole. Za těchto podmínek dochází k glomerulárnímu zvětšení, které zase roztahuje mesangiální buňky, což vede k nadměrné produkci a akumulaci extracelulární matrice (ECM). To zhoršuje glomerulární poškození a nakonec postupuje k nevratné glomeruloscleróze.

Příjem soli v čínské populaci je výrazně vyšší než úrovně doporučené Světovou zdravotnickou organizací (WHO). Vysoký příjem soli významně zvyšuje riziko CKD, což představuje nejvýznamnější vnější faktor přispívající k glomerulární hypertenzi. Diety s vysokou mírou je tedy hlavním rizikovým faktorem pro progresi chronického onemocnění ledvin. Vysoký příjem soli vyvolává zvýšenou aktivitu lokálního renin-angiotensin-aldosteronu (RAAS) v ledvinách, podporuje zánět, fibrózu a oxidační stres, což přispívá k poškození ledvin. Navíc nadměrná aktivace mineralokortikoidového receptoru (MR) zhoršuje glomerulární efferentní arteriole zúžení, což vede k vyššímu glomerulárnímu kapilárnímu tlaku, glomerulární kapilární skleróze a snížení vaskulární shody. Tyto podmínky dále zhoršují „tří vysoký“ stav ledvin u pacientů, kteří podstoupili nefrektomii, což zvyšuje riziko postprchního CKD. Asijská populace je navíc s větší pravděpodobností mít genetickou predispozici pro citlivost soli a jak citlivost soli, tak vysoký příjem soli mohou vést k nadměrné aktivaci MR, což zvyšuje riziko CKD.

Po radikální nefrektomii mají pacienti s karcinomem ledvin výrazně zvýšené riziko CKD, přesto přesná predikce dlouhodobého vývoje CKD zůstává náročná. Ačkoli mnoho studií vyhodnotilo pooperační změny renálních funkcí, validované klinické nástroje jsou omezené, přičemž nejvíce nedokáže přesně předpovídat výsledky renálních funkcí po nefrektomii. Mezinárodní pokyny navíc nabízejí omezená doporučení ohledně pooperačního rizika CKD, přičemž následné plány se zaměřují především na riziko recidivy rakoviny a méně na změny renálních funkcí.

Funkční kompenzace ledvin (RFC) a funkce rozdělené ledviny (SRF) jsou zásadní pro udržení celkové funkce ledvin po radikální nefrektomii pro RCC. RFC označuje schopnost zbývající tkáně ledvin zvýšit rychlost filtrace, aby se kompenzovala ztráta funkce ledvin. RFC obvykle začíná do dvou týdnů po operaci, s kompenzací dosahující až 10%, vrcholí přibližně za tři měsíce po operaci (míra kompenzace 26%) a stabilizací pátým rokem po operaci. SRF hraje důležitou roli při předpovídání funkce ledvin po nefrektomii; Měří se předoperačním zobrazením pro posouzení podílu renální funkce mezi oběma ledvinami. Předoperační hodnoty SRF a GFR mohou pomoci předvídat pooperační nový základní linii GFR (NB-GFR). Predikční vzorec založený na SRF a předoperační GFR byl validován a je vysoce přesný pro odhad pooperační NB-GFR. Tento vzorec bylo prokázáno, že poskytuje přesné předpovědi pro postprchní renální regeneraci ledvin. Robert J a kol. Vyvinul a validoval klinicky významný bodovací systém CKD (CSCKD), založený na rutinních klinických proměnných, k rozvrstvení rizika významného výskytu CKD do 12 měsíců po nefrektomii. Tento systém bodování je jednoduchý a spolehlivý a pomáhá klinickým lékařům při včasné identifikaci a intervenci u vysoce rizikových pacientů, což optimalizuje pooperační léčbu. Provedli jsme multicentrickou klinickou studii k ověření prediktivní schopnosti skóre CSCKD, ale u vysoce rizikových pacientů identifikovaných tímto skóre zůstává nedostatek účinných intervenčních strategií, které zabrání nebo sníží dlouhodobý vývoj CKD. Proto jsou zapotřebí další studie k prozkoumání potenciálních zásahů.

Finerenon je nesteroidní, selektivní antagonista mineralokortikoidového receptoru (MRA). MR je široce exprimován v různých tkáních, včetně podocytů, makrofágů, mezangiálních buněk, fibroblastů a epiteliálních buněk v ledvinách, jakož i v srdečních myocytech, makrofázích, fibroblastech, endoteliálních buňkách a vaskulárních hladkých svalských buňkách. Když je MR nadměrně aktivován, vyvolává řadu patofyziologických změn v ledvinách a srdci, včetně zánětu, fibrózy, hypertrofie myokardu, apoptózy, zadržování sodíku a vody a vazokonstrikce. Aktivace MR je ovlivněna několika faktory, včetně zvýšeného ACTH, endothelinu-1, zvýšeného K+, snížené aktivace Na+a RAAS, což indukuje sekreci aldosteronu, čímž se zvyšuje aktivaci MR. Za určitých okolností může zvýšení glukokortikoidů také aktivovat MR. Tradiční inhibitory RAAS (RASI) blokují pouze aktivaci MR vyvolanou RAAS, ale nedokáže komplexně inhibovat nadměrnou aktivaci MR, přičemž 40-53% pacientů vyvíjí únik aldosteronu, což vede ke zvýšené hladině aldosteronu v séru i přes terapii RASI. Finerenon, jako selektivní MRA, přímo antagonizuje MR a dosahuje komplexní inhibice nadměrné aktivace MR. V ledvinách finerenon rozšiřuje efferentní arteriole glomerulus, což snižuje glomerulární průtok krve, čímž zmírňuje stav „tří vysokých“ a zpomaluje stárnutí nebo poškození ledvin. Finerenon se navíc váže na MR způsobem, který zabraňuje konformačním změnám a náboru transkripčních koregulačních faktorů, které blokují zánětlivou a fibrotickou expresi genu vyvolanou nadměrnou aktivací MR, snižují zánět ledvin a srdce a fibrózu.

Finerenon má silnější schopnost než tradiční steroidní MRA blokovat MR koaktivaci a indukovat vazbu ko-represivního faktoru, čímž účinně potlačuje zánět ledvin a fibrózu. Na rozdíl od steroidních MRA Finerenon významně snižuje výskyt nepříznivých účinků a hyperkalémie souvisejících s pohlavním hormonem, což z něj činí bezpečnější alternativu.

Empagliflozin je selektivní inhibitor sodíku-glukózy kotransporter-2 (SGLT-2), primárně působící na segment S1 proximálního splaceného tubulu v ledvině. SGLT-2 je vysokokapacitní nízkoafinitní transportér zodpovědný za reabsorpci iontů glukózy a sodíku z moči do krevního řečiště. Empagliflozin inhibuje SGLT-2, což významně snižuje reabsorpci glukózy a sodíku, což snižuje hladiny glukózy v krvi a podporuje osmotickou diurézi a vylučování sodíku. Tento proces snižuje objem krve a srdeční zátěž a poskytuje dvojí výhody pro kardiovaskulární a renální systémy. Renální ochranné účinky inhibitorů SGLT-2 jsou mnohostranné, včetně zlepšení glomerulární hyperfiltrace, snižování proteinurie, zmírňování renální hypoxie, snižování hladin kyseliny močové a zmírňování zánětu a oxidačního stresu. U pacientů podstupujících radikální nefrektomii může být zvýšený průtok glomerulární krve zmírněn inhibitory SGLT-2, které snižují reabsorpci sodíku a glukózy, což zvyšuje koncentraci sodíku v makula a aktivaci tubuloglomerulární zpětné vazby, aby omezil aperentní arteriol, a tak zmírnila hyperfiltrační stav. Inhibitory SGLT-2 navíc, jako je empagliflozin, chrání ledviny snížením zánětu a oxidačního stresu.

Studie Fidelio-DKD prokázala, že Finerenon snižuje riziko renálních kompozitních výsledků o 18% a kardiovaskulární kompozitní výsledky o 14% u pacientů s diabetem a CKD. Po čtyřech měsících léčby snížila Finerenon poměr močového albumin k kreatininu (UACR) o 31%. Studie Figaro-DKD potvrdila, že Finerenon snižuje riziko kardiovaskulárních kompozitních výsledků o 13% u pacientů s CKD spojenými s diabetem. Asijští pacienti vykazovali větší renální a kardiovaskulární přínosy s finerenonem ve srovnání s celkovou populací. Podle studie Fidelio-DKD snížila Finerenon riziko renálních složených výsledků o 41% a kardiovaskulární kompozitní výsledky o 25% u čínských pacientů, což vykazovalo vynikající renální a kardiovaskulární přínosy ve srovnání s globální populací. V důsledku toho se Finerenon stal prvním MRA, která byla globálně schválena pro léčbu diabetu s ledvinami souvisejícím s diabetem 2. typu, se souhlasem v USA (červenec 2021), EU (únor 2022), Japonska (únor 2022) a Číny (červen 2022). To je indikováno pro léčbu pacientů s chronickým onemocněním ledvin pro dospělé s diabetem 2. typu, což snižuje riziko progresivního poklesu EGFR a onemocnění ledvin v konečném stadiu, čímž se zajistí ochranu ledvin.

Pokud jde o inhibitory SGLT2, několik rozsáhlých klinických studií (např. DAPA-CKD, EMPA-KIDNEY, CANVAS, Declate-TIMI58) prokázalo, že inhibitory SGLT-2 nejen účinně snižují glukózu v krvi, ale také poskytují významnou ochranu ledvin. Ve studii EMPA-Kidney fáze III empagliflozin významně snížil výskyt renálních a kardiovaskulárních nežádoucích účinků u pacientů s CKD. Ve srovnání s placebem empagliflozin snížil riziko primárního koncového bodu složeného (EGFR pokles ≥ 50%, konečného stadiu onemocnění ledvin nebo smrt z ledvinových nebo kardiovaskulárních příčin) o 39%. Pokud jde o ochranu renálních funkcí, měla skupina empagliflozinu roční průměrnou míru poklesu EGFR -2,86 ml/min/1,73 m², zatímco skupina placeba měla -3,79 ml/min/1,73 m², prokázání významného zpomalení progrese. Empagliflozin vykazoval účinnost a bezpečnost u pacientů s CKD, bez ohledu na stav diabetu 2. typu. Nedávné zprávy navíc ukázaly, že ledvinové a kardiovaskulární ochranné účinky empagliflozinu přetrvávají až 12 měsíců po přerušení u pacientů s progresivním CKD.

V současné době probíhá několik klinických studií týkajících se finerenonu a empagliflozinu v různých populacích pacientů. Studie FIND-CKD hodnotí účinnost a bezpečnost přidávání finerenonu ke standardní terapii pro nediabetickou CKD, s datem dokončení cíle v listopadu 2025. Cílem studie Effektor je posoudit proveditelnost, toleranci, účinnost a bezpečnost finerenonu u příjemců transplantace ledvin (KTR), s datem dokončení cíle z prosince 2025. Studie empagliflozinu ve studii ESKD zkoumá použití empagliflozinu u pacientů s onemocněním ledvin v konečném stádiu k rozšíření jeho indikací a vyhodnocení jeho účinnosti v různých populacích. Studie v reálném světě v Číně zahrnující 58 pacientů podstupujících radikální nefrektomii a léčbu finerenonu zjistila, že žádný pacient lék přerušil v důsledku nežádoucích účinků, přičemž účinnost je stále při následném hodnocení.

Na základě mechanismů poškození ledvin po chirurgickém zákroku RCC, spojené se selektivní blokádou MR FINERenone a SGLT-2 inhibice empagliflozinem, který zmírňuje „tří vysoký“ stav a vyvíjí anti-inflammovací a protifibrotické účinky a provádíme multicentter, s otevřeným poznakem, a to, aby vyhodnotili a vyvíjeli a vyvíjeli a vyvíjeli finiální účinky a vyvíjeli a vyvíjeli a vyvíjeli finiální účinky a vyvíjeli a vyvíjeli a vyvíjeli a vyvíjeli účinnost a vyvíjeli účinnost a vyvíjeli účinnost a vyvíjeli protifibrotiku a účinnost, a vyvíjeli protifibrotickou účinky a vyvíjeli proti finiotickým účinkům a vyvíjeli anti-fibrotikum a vyvíjeli anti-fibrotikum a vyvíjeli anti-fibrotikum a vyvíjeli anti-fibrotikum a vyvíjeli. Empagliflozin, samotný nebo v kombinaci, při oddálení progrese renální dysfunkce u vysoce rizikových (CSCKD ≥7) pacientů s lokalizovanými ledvinami (T1-T2) po radikální nefrektomii. Cílem této studie je poskytnout včasné strategie ochrany ledvin pro vysoce rizikové pacienty náchylné k post-chirurgické CKD.