전이성 유방암 치료에서 DS8201의 효능 및 안전성 (EASOFDIMBCT)

2022 년에는 전 세계적으로 1 억 9,900 만 명의 새로운 암 사례가 있었으며 그 중 약 230 만 명 (11.6%)이 새로운 여성 유방암으로 유방암을 가장 흔한 여성 악성 종양으로 만들었습니다. 중국에서는 357.2,000 명의 여성 유방암 사례가 진단되어 총 사례의 15.6%를 차지했습니다. 유방암은 여성 종양의 이환율과 사망률 모두에서 1 위를 차지합니다. 새로 진단 된 유방암 환자의 약 3% -10%는 진단 시점에 먼 전이를 가지고 있으며, 초기 유방암 환자의 약 30%가 진행된 유방암으로 발생합니다. 진행된 유방암 환자의 5 년 생존율은 20%에 불과하며 전체 생존 시간은 2-3 년입니다. 유방암은 주로 다른 치료 및 예후로 4 개의 분자 아형, 관강 A, 관강 B, 인간 표피 성장 인자 수용체 2 (HER2) 과발현 및 삼중 음성으로 나뉩니다. HER2는 유방암 운전자 유전자 및 결과 측정에서 중요합니다. Trastuzumab과 같은 HER2- 표적 제제의 출현으로 인해 지침은 HER2를 양수 또는 부정적으로 분류합니다. HER2 양성 (HER2+)은 HER2 IHC 3+, IHC 2+/ISH+로 정의되었으며 전체 유방암 집단의 15%를 20%, 높은 악성 악성, 강한 침습, 예후가 열악한, 쉬운 재발, 쉬운 전이를 나타냅니다. 트라 스투 주맙 및 페르 투 주맙과 같은 HER2- 표적화 된 약물은 임상 적으로 HER2 양성 유방암 환자의 생존을 유의하게 연장하고 질병의 예후를 개선하는 데 사용되었습니다. ADC 약물의 출현으로, HER2 IHC1+ 또는 IHC2+를 가진 환자 및 현장 하이브리드 화에서 HER2 증폭은 HER2 발현이 낮고 선암종 환자의 45% -55%를 차지하는 것으로 정의되었다. 이들 환자는 현재 독립적 인 예후 하위 유형으로 간주되지 않지만, 치료를위한 많은 새로운 ADC 약물이있다.

새로운 항체-약물 접합체 (ADC). Trastuzumab deRuxtecan (이하, DS8201)은 HER2- 표적 항체 및 DNA 토포 이소 머라 제 I 억제제 DeRuxtecan (DXD)의 조합이다. DS8201은 새로운 세포 독성 약물, 높은 약물-항체 비율 및 높은 세포막 투과성을 로딩하는 특성을 갖는다. 전통적인 항 -HER2 약물과 비교하여, DS8201은 HER2 과발현 또는 낮은 발현 종양에 대한 항 종양 효과를 가지고있다. NCT02564900은 공개 라벨, 다기관, 최초의 인간 연구 단계 임상 시험 단계이다. 이 연구의 결과는 객관적인 반응률이 59.5%(66/111)이고 질병 조절률은 평가 될 수있는 111 명의 환자에서 93.7%(104/111)임을 보여 주었다. DS8201의 권장 치료 용량은 5.4mg/kg이었고, DS8201의 항 종양 활성은 또한 HER2-LOW 전진 유방암 환자에서도 나타났습니다. 안전 측면에서 가장 흔한 3/4 등급의 부작용은 빈혈 (19/115,17%), 호중구 감소증 (16/115,14%), 혈소판 감소증 (9/115,8%) 및 백혈구 생성 (10/115,9%)을 포함한 혈액 학적 독성이었다. 위장 반응도 있습니다. 보다 눈에 띄게, 실험은 20 명의 환자에서 간질 성 폐 질환 또는 폐렴을보고했으며, 그 중 2 개는 치료 관련 사망을 초래했습니다. interstitial pneumonia는 사람들의 비전에 들어와 DS8201의 중요한 위험이됩니다. 약물의 효능 및 안전성은 III 상 시험에서 추가로 결정되었다. DS8201-A-U201 (Destiny-Breast01, NCT03248492)은 이전에 치료 된 대상체에서 HER2- 양성, 미정 및/또는 전이성 유방암을 가진 DS-8201을 조사하는 2 단계, 다기관, 개방-등록 시험이었다. 이 연구의 결과는 DS-8201A (5.4 mg/kg)에서 ORR은 60.9%이고 질병 관리 속도 (DCR)는 97.3%였으며 11.1 개월의 중간 추적 시간이었다. 중간 반응 기간 (DOR)은 14.8 개월이었고, 중간 PFS는 16.4 개월이었다. 이 연구는 DS8201이 여러 줄의 요법에 실패한 HER2 양성 전이성 유방암 환자에서 신뢰할 수있는 항 종양 활성을 보여 주었다. 안전 측면에서, 5.4 mg/kg T-DXD 용량을받은 거의 모든 환자 (99.5%)는 적어도 하나의 부작용을 가졌다; 3 등급 이상의 부작용의 발생률은 57%였다. 가장 흔한 부작용은 호중구 감소증 (20.7)이었습니다. 간질 성 폐 질환은 환자의 13.6%에서 발생했으며 그 중 4 명은 사망했습니다. Destiny-Breast03은 이전에 트라 스투 주맙 및 택시로 치료 된 HER2- 양성, 미 감소 및/또는 전이성 유방암 환자의 T-DM1과 비교하여 DS-8201을 평가하는 3 상 3 단계, 다기관, 무작위, 개방형, 긍정적으로 제어 된 시험입니다. 이 시험에서 T-DXD 치료 진행 후 후속 요법을 위해 PFS의 탐색 적 분석이 수행되었다. Destiny-Breast03 시험은 DS-8201 및 Trastuzumab Emtancetuximab (T-DM1)의 효능 및 독성을 비교했습니다. 1 차 연구 중앙값은 각각 28.8 개월 및 6.8 개월 인 무 진행 생존 (PFS)이었다. 질병 진행의 위험이 72% 감소합니다. 안전 측면에서, 두 그룹에서 G3 이상의 부작용 발생률은 각각 56% 및 52%였으며, 간질 성 폐렴/폐렴염의 발생률은 각각 15% 및 3%였으며, 이는 2 차 치료로서의 상태를 강화시켰다. Destiny-Breast03은 임상 적으로 유의 한 폐-특이 적 질환,자가 면역 질환 또는 결합 조직 및 간질 질환을 가진 사람을 배제했기 때문에 간질 폐렴의 발생률은 이전보다 실질적으로 낮았습니다. Destiny-Breast04는 HER2-LOW, 절제 불가능 및/또는 전이성 유방암 환자에서 DS-8201을 평가하는 DS-8201을 평가하는 III, Multicenter, Open-Label, 무작위, 무작위 대조 시험입니다. 이들은 IHC 1+ 및 IHC 2+/ Fish-로 정의되었습니다. 1 차 종점은 각각 호르몬 수용체 양성 환자에서 10.1 및 5.4 개월의 PF였다. G3 또는 더 나쁜 부작용은 각각 52.6% 및 67.4%였다. T-DXD 그룹에서 간질 폐렴의 발생률은 12.1%였으며, 사망 빈도는 0.8%였다. 결과는 T-DXD가 HR 상태에 관계없이 HER2 배가 전이성 유방암 환자의 화학 요법과 비교하여 PFS 및 OS의 임상 적으로 유의 한 개선을 일관되게 가져올 수 있으며 HER-2 양성에서 HER-2 낮은 발현 환자로 T-DXD의 집단을 확대 할 수 있음을 시사합니다. 폐 특정 질병에 대한 유사한 배제 기준이 Destiny-Breast04에서 사용되었고, 간질 폐렴의 발생률이 통제되었다. 2024 년 ASCO 회의에서 발표 된 최신 DB06 연구에 따르면 HER2 초대형 발현 분야에서 DS8201의 성공적인 탐색이 유방암 환자에게 새로운 희망을 가져 왔습니다.

강력한 항 종양 활성에 기초하여, T-DXD는 적어도 하나의 이전 항 -HER2 약물 요법을받은 절제 불가능하거나 전이성이없는 HER2 양성 유방암을 가진 성인 환자의 치료를 위해 National Medical Products Administration의 승인과 전이성 질환 단계에서 적어도 하나의 이전 전신 요법을받은 환자의 치료에 대한 승인을 받았다. 또는 보조 화학 요법이 완료된 후 6 개월 이내에 재발 된 절제 불가능하거나 전이성이없는 HER2 배 유방암을 가진 성인 환자. TDXD는 2 차 및 위의 진보 된 HER-2 긍정적 유방암에서 현저한 효능을 달성했지만 임상 적용에는 다음과 같은 문제가 종종 있습니다. (1) 임상 시험에서 권장되는 용량은 5.4mg/kg이지만 실제로는 치료 비용이 높기 때문에 의료 보험이 적용 할 수 없으며, 실제 적용에 대한 임상 적용은 일반적으로 전체적으로 사용되지 않을 수 있습니다. (5.4mg/kg), 용량이 충분하지 않습니다. 현재 중재가 환자 결과에 영향을 미치는지 확인하기 위해서는 실제 연구가 필요합니다. (2) 임상 시험에서, 등록 된 환자는 어느 정도 선별되었고, 임상 적으로 유의 한 폐 질환을 가진 환자는 배제되어 간질 성 폐렴의 부작용의 발생률을 감소시켰다. 동시에, 임상 시험에서 아시아 인구의 비율은 종종 50% 미만이었습니다 (Destiny-Breast03을 제외하고는 한국과 일본의 데이터를 추가 한 후 60%에 도달 할 수 있음). 이를 바탕으로, 중국 인구의 실제 효능을 완전히 나타내지는 않으며, 중국 인구의 부작용 발생률과 임상 시험 결과 사이의 일관성은 실제 연구, 특히 간질 성 폐렴의 독성을 탐구해야합니다.

이 연구의 목표는 실제 임상 시험 데이터를 분석하여 DS8201의 임상 적용에 대한 일부 참조 경험을 제공하기 위해 실제 세계에서 HER2 양성 및 HER2 낮은 발현 고급 유방암 환자의 치료에서 DS8201- 함유 공식의 효능 및 안전성을 조사하는 것입니다.