Účinnost a bezpečnost DS8201 v léčbě metastatického karcinomu prsu (EASOFDIMBCT)

V roce 2022 bylo po celém světě 19,96 milionů nových případů rakoviny, z nichž asi 2,3 milionu (11,6%) bylo nových ženských rakoviny prsu, což činí rakovinu prsu nejčastějším ženským maligním nádorem. V Číně bylo diagnostikováno 357,2 tisíc nových případů rakoviny prsu žen, což představovalo 15,6% z celkových případů. Rakovina prsu se řadí na první místo v morbiditě i úmrtnosti mezi ženskými nádory. Asi 3%-10% nově diagnostikovaných pacientů s rakovinou prsu má v době diagnózy vzdálené metastázy a asi 30% pacientů s rakovinou prsu se vyvíjí na pokročilý rakovina prsu. Pětiletá míra přežití pokročilých pacientů s rakovinou prsu je pouze 20%a medián celkové doby přežití je 2-3 roky. Rakovina prsu je převážně rozdělena na čtyři molekulární podtypy, Luminal A, Luminal B, lidský epidermální receptor růstového faktoru2 (HER2) nadměrná exprese a trojitá negativní, s odlišnou léčbou a prognózou. HER2 je důležitý v generách řidiče rakoviny prsu a výsledcích opatření. Kvůli příchodu agentů cílení HER2, jako je trastuzumab, pokyny klasifikují HER2 jako pozitivní nebo negativní. Pozitivita HER2 (HER2+) byla definována jako HER2 IHC 3+, IHC 2+/ISH+a představovala 15% z celkové populace rakoviny prsu 20%, s vysokou mírou malignity, silnou invazí, špatnou prognózou, snadnou recidivou, snadnou metastázami. Léky zaměřené na HER2, jako je trastuzumab a pertuzumab, se klinicky používají k významnému prodloužení přežití pacientů s HER2-pozitivním karcinomem prsu a zlepšení prognózy onemocnění. S příchodem léčiv ADC byli pacienti s HER2 IHC1+ nebo IHC2+ a bez amplifikace HER2 na hybridizaci in situ jako mající nízkou expresi HER2 a zabírající prsa 45%-55% pacientů s adenokarcinomem. Ačkoli tito pacienti nejsou v současné době považováni za nezávislý podtyp prognózy, existuje mnoho nových léků ADC pro léčbu.

Nový konjugát protilátky (ADC). Trastuzumab deruxtecan (dále jen DS8201) je kombinací protilátky zaměřené na HER2 a inhibitoru DNA topoisomerázy I (DXD). DS8201 má charakteristiky nakládání nových cytotoxických léčiv, vysokého poměru léčivo a propustnosti s vysokou buněčnou membránou. Ve srovnání s tradičními léky Anti-HER2 má DS8201 protinádorový účinek na nadměrnou expresi HER2 nebo nádory s nízkou expresí NCT02564900 je otevřená, multicentrická klinická studie prvního studia I., aby se určila bezpečnost a doporučenou dávku DS8201. Výsledky této studie ukázaly, že míra objektivní odezvy byla 59,5%(66/111) a míra kontroly onemocnění byla 93,7%(104/111) u 111 pacientů, kteří by mohli být vyhodnoceni. Doporučená terapeutická dávka DS8201 byla 5,4 mg/kg a protinádorová aktivita DS8201 byla také ukázána u pacientů s HER2-nízkým pokročilým rakovinou prsu. Pokud jde o bezpečnost, nejběžnějšími nežádoucími účinky třídy 3/4 byly hematologické toxicity, včetně anémie (19/115,17%), neutropenie (16/115,14%), trombocytopenie (9/115,8%) a leukopenie (10/115,9%). Existují také gastrointestinální reakce. Prominentnější experiment uváděl intersticiální plicní onemocnění nebo pneumonitidu u 20 pacientů, z nichž dva vedly k úmrtí souvisejícím s léčbou. Intersticiální pneumonie přichází do vize lidí a stává se důležitým rizikem DS8201. Účinnost a bezpečnost léčiva byla dále stanovena ve studii fáze III. DS8201-A-U201 (Destiny-Breasts01, NCT03248492) byla fáze 2, multicentrická, otevřená studie zkoumající DS-8201 u dříve léčených subjektů s HER2-pozitivními, neresekovatelnými a/nebo metastatickými karcinom prsu. Výsledky této studie ukázaly, že u DS-8201A (5,4 mg/kg) byla ORR 60,9% a míra kontroly onemocnění (DCR) byla 97,3% se střední dobou sledování 11,1 měsíce. Střední trvání odpovědi (DOR) bylo 14,8 měsíce a střední PFS byla 16,4 měsíce. Tato studie ukázala, že DS8201 ukázala spolehlivou protinádorovou aktivitu u pacientů s HER2-pozitivním metastatickým karcinomem prsu, kteří selhali s více liniemi terapie. Pokud jde o bezpečnost, téměř všichni pacienti (99,5%), kteří dostávali 5,4 mg/kg T-DXD dávky, měli alespoň jednu nežádoucí událost; Incidence nežádoucích účinků 3 nebo vyššího stupně byl 57%. Nejběžnějším nežádoucím událostí byla neutropenie (20,7). Intersticiální onemocnění plic se vyskytlo u 13,6% pacientů a 4 z nich zemřely. Destiny-Breast03 je fáze 3, multicentrická, randomizovaná, otevřená, pozitivně kontrolovaná studie hodnotící DS-8201 ve srovnání s T-DM1 u pacientů s HER2-pozitivním, neresekovatelným a/nebo metastatickým karcinomem prsu dříve léčeného trastuzumabem a taxanem. Pro následnou terapii po progresi léčby T-DXD v této studii byla provedena průzkumná analýza PFS pro následnou terapii. Studie Destiny-Breasts03 porovnávala účinnost a toxicitu DS-8201 a Trastuzumab emtancetuximab (T-DM1). Medián primární studie bylo přežití bez progrese (PFS), což bylo 28,8 měsíce a 6,8 měsíce. 72% snížení rizika progrese onemocnění. Pokud jde o bezpečnost, výskyt nežádoucích účinků G3 nebo vyšší ve dvou skupinách byl 56%, respektive 52%, a incidence intersticiální pneumonie/pneumonitidy byla 15%, respektive 3%, což upevňovalo jejich status jako léčby druhé linie. Vzhledem k tomu, že Destiny-Breasts03 vylučoval osoby s klinicky významným onemocněním specifické pro plic, autoimunitní onemocnění nebo pojivové tkáně a intersticiální onemocnění, byl výskyt intersticiální pneumonie podstatně nižší než dříve. Destiny-Breast04 je fáze III, multicentrická, otevřená, randomizovaná, kontrolovaná studie hodnotící DS-8201 versus výběr léčby lékaře u pacientů s HER2-nízkým, neresekovatelným a/nebo metastatickým karcinomem prsu. Ty byly definovány jako IHC 1+ a IHC 2+/ Fish-. Primárním koncovým bodem byl PFS 10,1 a 5,4 měsíce u pacientů s hormonálním receptorem. Výskyt G3 nebo horších nežádoucích účinků byl 52,6%, respektive 67,4%. Výskyt intersticiální pneumonie ve skupině T-DXD byl 12,1%a frekvence úmrtí byla 0,8%. Výsledky naznačují, že T-DXD může důsledně přinést klinicky významná zlepšení PF a OS ve srovnání s chemoterapií u pacientů s HER2-nízkým metastatickým karcinomem prsu, bez ohledu na stav HR a rozšířit populaci T-DXD z HER-2 pozitivní na pacienty s nízkou expresí HER-2. Podobná kritéria vyloučení pro plicní choroby byla použita v osudu-Breasts04 a byl kontrolován výskyt intersticiální pneumonie. Nejnovější studie DB06 zveřejněná na setkání ASCO v roce 2024 ukazuje úspěšné zkoumání DS8201 v oblasti HER2 Ultra-Low Expression, což pacientům s rakovinou prsu přináší novou naději.

Na základě své silné protinádorové aktivity byla T-DXD schválena Národní správou zdravotnických přípravků pro léčbu dospělých pacientů s neresekovatelným nebo metastatickým HER2-pozitivním karcinomem prsu, kteří dostávali alespoň jednu předchozí lékovou terapii Anti-HER2, a pro léčbu pacientů, kteří dostávali alespoň jednu předchozí systémovou terapii ve fázi metastatické onemocnění. Nebo dospělí pacienti s neresekovatelným nebo metastatickým karcinomem prsu HER2 s nízkým obsahem prsu, který se relaps během nebo do 6 měsíců po dokončení adjuvantní chemoterapie. Ačkoli TDXD dosáhl pozoruhodné účinnosti v druhé linii a nad pokročilým rakovinou prsu HER-2, často existují následující problémy v klinické aplikaci: (1) Doporučená dávka v našich klinických studiích je 5,4 mg/kg, ale v reálném životě, ale v reálném životě, obvykle nedokončené, nedosahují se, že je to, že je to nejvíce, nejvíce, aby se plně používaly, v celém plném životu, které se nejvíce nedokončily, neuspokojily celé, které se nechají plné, které se nejvíce nepovažují za celé, které se zabývají celými, zabývající se celým plnohodnocením, které se zabývají celými, zabývají (5,4 mg/kg), není dostatečná dávka. Je zapotřebí studie skutečného světa, aby se zjistilo, zda současné intervence mají nějaký dopad na výsledky pacienta. (2) V klinické studii byli zapsaní pacienti do jisté míry prověřeni a pacienti s klinicky významnými plicními chorobami byli vyloučeni, což snížilo výskyt nežádoucích účinků intersticiální pneumonie. Současně byl podíl asijské populace v klinických studiích často menší než 50% (s výjimkou Destiny-Breasts03, poměr by mohl dosáhnout 60% po přidání údajů z Koreje a Japonska). Na základě toho nereprezentuje plně skutečnou účinnost v čínské populaci a konzistenci mezi výskytem nežádoucích účinků v čínské populaci a výsledky klinických studií je třeba prozkoumat ve studii reálného světa, zejména toxicita intersticiální pneumonie.

Cílem této studie je analyzovat údaje o klinickém hodnocení v reálném světě za účelem zkoumání účinnosti a bezpečnosti vzorce obsahujícího DS8201 při léčbě HER2 pozitivních a HER2 s nízkou expresí pokročilých pacientů s rakovinou prsu v reálném světě, jakož i faktory, které mohou ovlivnit účinnost, aby zajistily určitou referenční zkušenost pro kliniku DS8201.