Skuteczność i bezpieczeństwo DS8201 w leczeniu raka przerzutowego (EASOFDIMBCT)

W 2022 r. Na całym świecie było 19,96 miliona nowych przypadków raka, z czego około 2,3 miliona (11,6%) stanowiło nowe raka piersi, co czyni raka piersi najczęstszym nowotworem złośliwym kobiet. W Chinach zdiagnozowano 357,2 tysięcy nowych przypadków raka piersi, co stanowi 15,6% wszystkich przypadków. Rak piersi zajmuje pierwsze miejsce pod względem zachorowalności, jak i śmiertelności wśród guzów kobiet. Około 3% -10% nowo zdiagnozowanych pacjentów z rakiem piersi ma odległe przerzuty w momencie diagnozy, a około 30% wczesnych pacjentów z rakiem piersi rozwija się w zaawansowanym raku piersi. 5-letni wskaźnik przeżycia u pacjentów zaawansowanych raka piersi wynosi tylko 20%, a mediana całkowitego czasu przeżycia wynosi 2-3 lata. Rak piersi jest głównie podzielony na cztery podtypy molekularne, Luminal A, Luminal B, ludzki receptor czynnika naskórkowego 2 (HER2) i potrójne ujemne, z różnym leczeniem i rokowaniem. HER2 jest ważny w genach kierowcy raka piersi i miarach wyników. Z powodu nadejścia agentów ukierunkowanych na HER2, takich jak trastuzumab, wytyczne klasyfikują HER2 jako pozytywne lub negatywne. Pozytywność HER2 (HER2+) została zdefiniowana jako HER2 IHC 3+, IHC 2+/ISH+i stanowiła 15% ogólnej populacji raka piersi 20%, z wysokim stopniem nowotworów, silną inwazją, złym rokowaniem, łatwym nawrotem, łatwym przerzutami. Leki ukierunkowane na HER2, takie jak trastuzumab i pertuzumab, zostały klinicznie stosowane w celu znacznego przedłużenia przeżycia pacjentów z rakiem piersi HER2-dodatnim i poprawy rokowania choroby. Wraz z pojawieniem się leków ADC pacjenci z HER2 IHC1+ lub IHC2+ i amplifikację HER2 w hybrydyzacji in situ zdefiniowano jako o niskiej ekspresji HER2 i zajmując 45% -55% pacjentów z gruczolakorakiem. Chociaż ci pacjenci nie są uważani za niezależne podtyp prognozy, istnieje wiele nowych leków ADC do leczenia.

Nowy koniugat przeciwciała-drrug (ADC). Trastuzumab Deruxtecan (dalej, DS8201) to połączenie przeciwciała ukierunkowanego na HER2 i inhibitora topoizomerazy DNA Deruxtecan (DXD). DS8201 ma charakterystykę ładowania nowych leków cytotoksycznych, wysokiego stosunku przeciwciała leku i przepuszczalności błony komórkowej. W porównaniu z tradycyjnymi lekami anty-HER2, DS8201 ma działanie przeciwnowotworowe na nadekspresję HER2 lub guzy o niskiej ekspresji NCT02564900 jest otwarty, wieloośrodkowym, pierwszym badaniem klinicznym w badaniu pierwszego w ludziach w celu ustalenia bezpieczeństwa i zalecanej dawki DS8201. Wyniki tego badania wykazały, że obiektywny wskaźnik odpowiedzi wynosił 59,5%(66/111), a wskaźnik kontroli choroby wyniósł 93,7%(104/111) u 111 pacjentów, których można by ocenić. Zalecana dawka terapeutyczna DS8201 wynosiła 5,4 mg/kg, a aktywność przeciwnowotworową DS8201 wykazano również u pacjentów z zaawansowanym rakiem piersi HER2-niskim. Pod względem bezpieczeństwa najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi stopnia 3/4 były toksyczność hematologiczna, w tym niedokrwistość (19/115,17%), neutropenia (16/115,14%), małopłytkowość (9/115,8%) i leukopenia (10/115,9%). Istnieją również reakcje przewodu pokarmowego. Bardziej widoczne, eksperyment odnotował śródmiąższową chorobę płuc lub zapalenie pneumonicznej u 20 pacjentów, z których dwóch spowodowało zgony związane z leczeniem. Pneumonia śródmiąższowa wchodzi w wizję ludzi i staje się ważnym ryzykiem DS8201. Skuteczność i bezpieczeństwo leku określono dalej w badaniu fazy III. DS8201-A-U201 (Destiny-Breast01, NCT03248492) był fazą 2, wieloośrodkowym, badaniem otwartym rozwojem badającym DS-8201 u wcześniej leczonych osób z HER2-dodatnim, nierozsądnym i/lub przerzutowym rakiem piersi. Wyniki tego badania wykazały, że przy DS-8201A (5,4 mg/kg) ORR wynosił 60,9%, a wskaźnik kontroli choroby (DCR) wyniósł 97,3%, a mediana czasu obserwacji wynosiła 11,1 miesiąca. Mediana czasu trwania odpowiedzi (DOR) wynosiła 14,8 miesiąca, a mediana PFS wyniosła 16,4 miesiąca. To badanie wykazało, że DS8201 wykazał niezawodną aktywność przeciwnowotworową u pacjentów z HER2-dodatnim rakiem piersi, którzy nie zdali wielu linii terapii. Pod względem bezpieczeństwa prawie wszyscy pacjenci (99,5%), którzy otrzymali dawkę T-DXD 5,4 mg/kg, mieli co najmniej jedno zdarzenie niepożądane; Częstość występowania zdarzeń niepożądanych w stopniu 3 lub wyższej wyniosła 57%. Najczęstszym zdarzeniem niepożądanym była neutropenia (20,7). Śródmiąższowa choroba płuc wystąpiła u 13,6% pacjentów, a 4 z nich zmarło. Destiny-Breast03 jest fazą 3, wieloośrodkową, randomizowaną, otwartą, pozytywnie kontrolowaną badaniem oceniającym DS-8201 w porównaniu z T-DM1 u pacjentów z HER2-dodatnim, nieoperacyjnym i/lub przerzutowym rakiem piersi wcześniej leczonych trastuzumabem i taksanem. Analizę eksploracyjną PFS przeprowadzono do późniejszej terapii po progresji leczenia T-DXD w tym badaniu. W badaniu Destiny-Breast03 porównano skuteczność i toksyczność DS-8201 i Trastuzumab Emtancetuximab (T-DM1). Podstawową medianą badań była przeżycie wolne od progresji (PFS), które wyniosło odpowiednio 28,8 miesiąca i 6,8 miesiąca. 72% zmniejszenie ryzyka postępu choroby. Pod względem bezpieczeństwa częstość występowania niepożądanych reakcji G3 lub wyższych w dwóch grupach wynosiła odpowiednio 56% i 52%, a częstość występowania śródmiąższowego zapalenia płuc/zapalenia pneumonicznego wynosiła odpowiednio 15% i 3%, co ustanowiło ich status jako leczenie drugiej linii. Ponieważ przeznaczenie-Breast03 wykluczały osoby z klinicznie istotną chorobą specyficzną dla płuc, chorobą autoimmunologiczną lub tkanką łączną i chorobą śródmiąższową, częstość występowania zapalenia śródmiąższowego była znacznie niższa niż wcześniej. Destiny-Breast04 jest fazą III, wieloośrodkową, otwartą, randomizowaną, kontrolowaną badaniem oceniającym DS-8201 w porównaniu do leczenia lekarza u pacjentów z HER2-LOW, nieoperacyjnym i/lub przerzutowym rakiem piersi. Zostały one zdefiniowane jako IHC 1+ i IHC 2+/ Fish-. Głównym punktem końcowym było PFS wynoszący odpowiednio 10,1 i 5,4 miesiąca u pacjentów z dodatnim receptorem. Częstość występowania G3 lub gorszych zdarzeń niepożądanych wyniosła odpowiednio 52,6% i 67,4%. Częstość występowania zapalenia płuc śródmiąższowego w grupie T-DXD wyniosła 12,1%, a częstotliwość śmierci wynosiła 0,8%. Wyniki sugerują, że T-DXD może konsekwentnie wprowadzać klinicznie istotną poprawę PFS i OS w porównaniu z chemioterapią u pacjentów z rakiem piersi HER2-Low, niezależnie od statusu HR, i rozszerzać populację T-DXD z HER-2 dodatnich do pacjentów z HER-2 o niskiej ekspresji. Podobne kryteria wykluczenia dla chorób specyficznych płuc zastosowano w przeznaczeniu-Breast04, a częstość występowania płuc śródmiąższowego kontrolowano. Najnowsze badanie DB06 opublikowane na spotkaniu ASCO w 2024 r. Pokazuje udane badanie DS8201 w dziedzinie ultra-niskiej ekspresji HER2, przynosząc nową nadzieję pacjentom z rakiem piersi.

W oparciu o silną aktywność przeciwnowotworową T-DXD została zatwierdzona przez National Medical Products Administration do leczenia dorosłych pacjentów z nieoperacyjnym lub przerzutowym rakiem piersi HER2-dodatni, którzy otrzymali co najmniej jedną poprzednią lecznicę przeciw HER2 oraz na leczenie pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jeden poprzednio układowy w stadium przerzutu. Lub dorośli pacjenci z nieoperacyjnym lub przerzutowym rakiem piersi HER2, który nawrócił się w ciągu 6 miesięcy po zakończeniu chemioterapii uzupełniającej. Chociaż TDXD osiągnęła niezwykłą skuteczność w drugiej linii i powyżej zaawansowanego raka piersi z HER-2, często występują następujące problemy w zastosowaniu klinicznym: (1) Zalecana dawka w naszych badaniach klinicznych wynosi 5,4 mg/kg, ale w prawdziwym życiu, ze względu na wysokie koszty leczenia, fundusze ubezpieczenia medycznego nie mogą obejmować i innych czynników ekonomicznych, a inne czynniki ekonomiczne, faktyczne zastosowanie kliniczne najbliższe zastosowanie najbliższego DOSE, zwykle nie udało się rekomendacji DOSE do rekomendacji DOSE do DOSE. (5,4 mg/kg), nie ma wystarczającej dawki. Potrzebne jest badanie świata rzeczywistego, aby sprawdzić, czy obecne interwencje mają jakikolwiek wpływ na wyniki pacjentów. (2) W badaniu klinicznym włączonych pacjentów badano w pewnym stopniu, a pacjentów z klinicznie istotnymi chorobami płuc wykluczono, co zmniejszyło częstość działań niepożądanych reakcji śródmiąższowych zapalenia płuc. Jednocześnie odsetek populacji azjatyckiej w badaniach klinicznych był często mniejszy niż 50% (z wyjątkiem Destiny-Breast03, odsetek może osiągnąć 60% po dodaniu danych z Korei i Japonii). Na tej podstawie nie reprezentuje w pełni faktycznej skuteczności w populacji chińskiej i spójność między częstością reakcji niepożądanych w populacji chińskiej a wynikami badań klinicznych należy zbadać w badaniach w świecie rzeczywistym, zwłaszcza toksyczność śródmiąższowej zapalenia płuc.

Celem tego badania jest przeanalizowanie rzeczywistych badań klinicznych w celu zbadania skuteczności i bezpieczeństwa wzoru zawierającego DS8201 w leczeniu HER2 Pozytywnego i HER2 zaawansowane pacjentów z rakiem piersi w świecie rzeczywistym, a także czynniki, które mogą wpływać na skuteczność, aby zapewnić pewne doświadczenie referencyjne dla klinicznego zastosowania DS8201.