Efficacia e sicurezza di DS8201 nel trattamento metastatico del carcinoma mammario (EASOFDIMBCT)

Nel 2022, c'erano 19,96 milioni di nuovi casi di cancro in tutto il mondo, di cui circa 2,3 milioni (11,6%) erano nuovi carcinoma mammario femminile, rendendo il cancro al seno il tumore maligno più comune. In Cina sono stati diagnosticati 357,2 mila nuovi casi di carcinoma mammario femminile, pari al 15,6% dei casi totali. Il cancro al seno si colloca per primo sia in morbilità che in mortalità tra i tumori femminili. Circa il 3% -10% dei pazienti con carcinoma mammario di nuova diagnosi ha metastasi distanti al momento della diagnosi e circa il 30% dei pazienti con carcinoma mammario precoce si sviluppa in carcinoma mammario avanzato. Il tasso di sopravvivenza a 5 anni dei pazienti con carcinoma mammario avanzato è solo del 20%e il tempo di sopravvivenza globale mediana è di 2-3 anni. Il carcinoma mammario è principalmente diviso in quattro sottotipi molecolari, Luminale A, B, luminale, sovraespressione di fattore di crescita epidermica umana (HER2) e triplo negativo, con trattamento e prognosi diversi. HER2 è importante nei geni dei conducenti per il cancro al seno e nelle misure di esito. A causa dell'avvento degli agenti di bersaglio HER2 come Trastuzumab, le linee guida classificano HER2 come positivo o negativo. La positività HER2 (HER2+) è stata definita come HER2 IHC 3+, IHC 2+/ISH+e rappresentava il 15% della popolazione complessiva del carcinoma mammario del 20%, con un alto grado di malignità, forte invasione, prognosi scarsa, facile recidiva, facile metastasi. I farmaci bersaglio di HER2 come trastuzumab e pertuzumab sono stati clinicamente usati per prolungare significativamente la sopravvivenza dei pazienti con carcinoma mammario HER2 positivo e migliorare la prognosi della malattia. Con l'avvento dei farmaci ADC, i pazienti con HER2 IHC1+ o IHC2+ e nessuna amplificazione HER2 sull'ibridazione in situ sono stati definiti come avere una bassa espressione HER2 e occupare il seno e il 45% -55% dei pazienti con adenocarcinoma. Sebbene questi pazienti non siano considerati un sottotipo di prognosi indipendente al momento, ci sono molti nuovi farmaci ADC per il trattamento.

Nuovo coniugato anticorpo-farmaco (ADC). Trastuzumab Deruxtecan (di seguito, DS8201) è una combinazione di un anticorpo di targeting HER2 e dell'inibitore di topoisomerasi DNA Deruxtecan (DXD). DS8201 ha le caratteristiche del caricamento di nuovi farmaci citotossici, elevato rapporto anticorpo e permeabilità alla membrana cellulare elevata. Rispetto ai tradizionali farmaci anti-HER2, DS8201 ha un effetto anti-tumore sulla sovraespressione di HER2 o sui tumori a bassa espressione NCT02564900 è una sperimentazione clinica di fase I di studio di studio a bassa espressione per determinare la sicurezza e la dose raccomandata di DS8201. I risultati di questo studio hanno mostrato che il tasso di risposta oggettiva era del 59,5%(66/111) e che il tasso di controllo della malattia era del 93,7%(104/111) in 111 pazienti che potevano essere valutati. La dose terapeutica raccomandata di DS8201 era di 5,4 mg/kg e l'attività antitumorale di DS8201 è stata anche mostrata in pazienti con carcinoma mammario avanzato HER2-basso. In termini di sicurezza, gli eventi avversi di grado 3/4 più comuni erano tossicità ematologiche, tra cui anemia (19/115,17%), neutropenia (16/115,14%), trombocitopenia (9/115,8%) e leucopenia (10/115,9%). Ci sono anche reazioni gastrointestinali. Più in primo piano, l'esperimento ha riportato malattie polmonari interstiziali o polmonite in 20 pazienti, due dei quali hanno provocato decessi legati al trattamento. La polmonite interstiziale entra nella visione delle persone e diventa un importante rischio di DS8201. L'efficacia e la sicurezza del farmaco sono state ulteriormente determinate in uno studio di fase III. DS8201-A-U201 (Destiny-Breast01, NCT03248492) era una prova di fase 2, multicentrica, iscrizione aperta che studiava DS-8201 in soggetti precedentemente trattati con carcinoma mammario HER2 positivo, non resecabile e/o metastatico. I risultati di questo studio hanno mostrato che con DS-8201a (5,4 mg/kg), l'ORR era del 60,9% e il tasso di controllo della malattia (DCR) era del 97,3% con un tempo di follow-up mediano di 11,1 mesi. La durata mediana della risposta (DOR) era di 14,8 mesi e la PFS mediana era di 16,4 mesi. Questo studio ha dimostrato che DS8201 ha mostrato un'attività antitumorale affidabile in pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2 positivo che avevano fallito più linee di terapia. In termini di sicurezza, quasi tutti i pazienti (99,5%) che hanno ricevuto la dose T-DXD di 5,4 mg/kg hanno avuto almeno un evento avverso; L'incidenza di eventi avversi di grado 3 o superiore era del 57%. L'evento avverso più comune era la neutropenia (20,7). La malattia polmonare interstiziale si è verificata nel 13,6% dei pazienti e 4 di essi sono morti. Destiny-Breast03 è un studio di fase 3, multicentrico, randomizzato, aperto, controllato positivamente che valuta DS-8201 rispetto a T-DM1 in pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo, non resecabile e/o metastatico precedentemente trattato con trastuzumab e un taxano. Un'analisi esplorativa di PFS è stata eseguita per la successiva terapia dopo la progressione del trattamento con T-DXD in questo studio. Lo studio del destino-Breast03 ha confrontato l'efficacia e la tossicità di DS-8201 e Trastuzumab EmTanceTuximab (T-DM1). La mediana dello studio principale era la sopravvivenza libera da progressione (PFS), rispettivamente di 28,8 mesi e 6,8 mesi. Una riduzione del 72% del rischio di progressione della malattia. In termini di sicurezza, l'incidenza di reazioni avverse di G3 o superiore nei due gruppi era rispettivamente del 56% e del 52% e l'incidenza di polmonite interstiziale/polmonite era rispettivamente del 15% e del 3%, che cementava il loro stato di trattamento di seconda linea. Poiché Destiny-Breast03 ha escluso le persone con malattia clinicamente significativa specifica per polmone, malattia autoimmune o tessuto connettivo e malattia interstiziale, l'incidenza della polmonite interstiziale era sostanzialmente inferiore a prima. Destiny-Breast04 è un studio di fase III, multicentrico, aperto, randomizzato e controllato che valuta il DS-8201 rispetto alla scelta del trattamento del medico in pazienti con carcinoma mammario HER2-basso, non resecabile e/o metastatico. Questi sono stati definiti come IHC 1+ e IHC 2+/ Fish-. L'endpoint primario era PFS di 10,1 e 5,4 mesi nei pazienti positivi al recettore ormonale, rispettivamente. L'incidenza di G3 o eventi avversi peggiori è stata rispettivamente del 52,6% e del 67,4%. L'incidenza della polmonite interstiziale nel gruppo T-DXD era del 12,1%e la frequenza della morte era dello 0,8%. I risultati suggeriscono che il T-DXD può costantemente apportare miglioramenti clinicamente significativi in ​​PFS e OS rispetto alla chemioterapia nei pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2-bassa, indipendentemente dallo stato delle risorse umane, ed espandere la popolazione di T-DXD da pazienti positivi a HER-a-2 a bassa espressione. Criteri di esclusione simili per malattie specifiche polmonari sono stati utilizzati in Breast Destiny04 e l'incidenza della polmonite interstiziale è stata controllata. L'ultimo studio di DB06 pubblicato alla riunione ASCO nel 2024 mostra la riuscita esplorazione di DS8201 nel campo dell'espressione ultra-bassa di HER2, portando nuove speranze ai pazienti con cancro al seno.

Sulla base della sua potente attività antitumorale, T-DXD è stato approvato dalla National Medical Products Administration per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma mammario HER2 positivo non resecabile o metastatico che hanno ricevuto almeno una precedente terapia farmacologica anti-HER2 e per il trattamento dei pazienti che hanno ricevuto almeno una precedente terapia sistemica nella fase di malattia metastatica. O pazienti adulti con carcinoma mammario non resecabile o metastatico-basso che ricadeva durante o entro 6 mesi dal completamento della chemioterapia adiuvante. Sebbene il TDXD abbia raggiunto una notevole efficacia nel carcinoma mammario positivo HER-2 di seconda linea e superiore a HER-2, ci sono spesso i seguenti problemi nell'applicazione clinica: (1) La dose raccomandata nei nostri studi clinici è di 5,4 mg/kg, ma nella vita reale, a causa della vita reale, a causa del costo del trattamento reale, a causa della discesa per il trattamento reale, a causa del disompeggio elevato per il trattamento di trattamento medico. (5,4 mg/kg), non c'è dose sufficiente. È necessario uno studio del mondo reale per vedere se gli interventi attuali hanno un impatto sui risultati dei pazienti. (2) Nello studio clinico, i pazienti arruolati sono stati sottoposti a screening in una certa misura e sono stati esclusi i pazienti con malattie polmonari clinicamente significative, il che ha ridotto l'incidenza delle reazioni avverse della polmonite interstiziale. Allo stesso tempo, la percentuale della popolazione asiatica negli studi clinici era spesso inferiore al 50% (tranne il Breast Destiny03, la proporzione potrebbe raggiungere il 60% dopo aver aggiunto i dati dalla Corea e dal Giappone). Sulla base di ciò, non rappresenta pienamente l'effettiva efficacia nella popolazione cinese e la coerenza tra l'incidenza di reazioni avverse nella popolazione cinese e i risultati dello studio clinico devono essere esplorati negli studi del mondo reale, in particolare la tossicità della polmonite interstiziale.

Lo scopo di questo studio è di analizzare i dati di sperimentazione clinica del mondo reale per studiare l'efficacia e la sicurezza della formula contenente DS8201 nel trattamento di HER2 positivi e HER2 a bassa espressione avanzata per il cancro al seno nel mondo reale, nonché i fattori che possono influenzare l'efficacia, al fine di fornire una certa esperienza di riferimento per l'applicazione clinica di DS8201.