Wirksamkeit und Sicherheit von DS8201 bei der Behandlung von metastasierter Brustkrebs (EASOFDIMBCT)

Im Jahr 2022 gab es weltweit 19,96 Millionen neue Krebsfälle, von denen rund 2,3 Millionen (11,6%) neue Brustkrebs waren, was Brustkrebs zum häufigsten bösartigen Tumor der weiblichen bösartigen Tumor machte. In China wurden 357,2.000 neue Fälle von Brustkrebs weiblicher Krebs diagnostiziert, was 15,6% der Gesamtfälle ausmachte. Brustkrebs liegt an erster Stelle bei Morbidität und Mortalität bei weiblichen Tumoren. Etwa 3% -10% der neu diagnostizierten Brustkrebspatienten haben zum Zeitpunkt der Diagnose eine entfernte Metastasierung, und etwa 30% der frühen Brustkrebspatienten entwickeln sich zu fortgeschrittenem Brustkrebs. Die 5-Jahres-Überlebensrate fortgeschrittener Brustkrebspatienten beträgt nur 20%und die mediane Gesamtüberlebenszeit 2-3 Jahre. Brustkrebs ist hauptsächlich in vier molekulare Subtypen unterteilt, Luminal A, Luminal B, Human Epidermal Wachstumsfaktorrezeptor2 (HER2) Überexpression und dreifach-negative, mit unterschiedlicher Behandlung und Prognose. HER2 ist wichtig für Brustkrebs -Treibergene und Ergebnismaßnahmen. Aufgrund des Aufkommens von HER2-Targeting-Agenten wie Trastuzumab klassifizieren Richtlinien HER2 als positiv oder negativ. Die HER2 -Positivität (HER2+) wurde als HER2 IHC 3+, IHC 2+/ISH+definiert und repräsentierte 15% der gesamten Brustkrebs -Population 20% mit einem hohen Grad an Malignität, starker Invasion, schlechter Prognose, leichtem Wiederauftreten und leichtem Metastasierung. HER2-zielgerichtete Medikamente wie Trastuzumab und Pertuzumab wurden klinisch verwendet, um das Überleben von Patienten mit HER2-positiver Brustkrebs signifikant zu verlängern und die Prognose der Krankheit zu verbessern. Mit dem Aufkommen von ADC-Arzneimitteln wurden Patienten mit HER2 IHC1+ oder IHC2+ und ohne HER2-Amplifikation bei der In-situ-Hybridisierung als eine niedrige HER2-Expression definiert und die Brust 45% -55% der Patienten mit Adenokarzinom einnimmt. Obwohl diese Patienten derzeit nicht als unabhängiger Prognose -Subtyp betrachtet werden, gibt es viele neue ADC -Medikamente zur Behandlung.

Neuartiger Antikörper-Drogenkonjugat (ADC). Trastuzumab Deruxtcan (im Folgenden, DS8201) ist eine Kombination eines HER2-Targeting-Antikörpers und der DNA-Topoisomerase I-Inhibitor Deruxtcan (DXD). DS8201 hat die Eigenschaften, neue zytotoxische Arzneimittel, ein hohes Arzneimittelantikörperverhältnis und eine hohe Zellmembranpermeabilität zu beladen. Im Vergleich zu traditionellen Anti-HER2-Arzneimitteln hat DS8201 eine Antitumorwirkung auf die HER2-Überexpression oder eine niedrige Expression Tumoren NCT02564900 ist eine offene, multizentrische, erste in menschliche Phase-I-Studie, um die Sicherheit und die empfohlene Dosis von DS8201 zu bestimmen. Die Ergebnisse dieser Studie zeigten, dass die objektive Ansprechrate 59,5%(66/111) und die Krankheitskontrollrate bei 111 Patienten, die bewertet werden konnten, 93,7%(104/111) betrug. Die empfohlene therapeutische Dosis von DS8201 betrug 5,4 mg/kg, und die Antitumoraktivität von DS8201 wurde auch bei Patienten mit HER2-T-Tiefen-Brustkrebs gezeigt. In Bezug auf die Sicherheit waren hämatologische Toxizitäten, einschließlich Anämie (19/115,17%), Neutropenie (16/115,14%), Thrombozytopenie (9/115,8%) und Leukopenia (10/115,9%) hämatologische Ereignisse, einschließlich Anämie (19/115,9%). Es gibt auch Magen -Darm -Reaktionen. Das Experiment berichtete stärker, dass bei 20 Patienten eine interstitielle Lungenerkrankung oder eine Pneumonitis enthielt, von denen zwei zu behandelten Todesfällen führten. Interstitielle Lungenentzündung kommt in die Vision der Menschen und wird zu einem wichtigen Risiko für DS8201. Die Wirksamkeit und Sicherheit des Arzneimittels wurde in einer Phase -III -Studie weiter bestimmt. DS8201-A-U201 (Destiny-Breast01, NCT03248492) war eine multizentrische, multizentrische, offene Umrollungsstudie, die DS-8201 bei zuvor behandelten Probanden mit HER2-positiven, nicht resezierbaren und/oder metastasierten Brustkrebs untersuchte. Die Ergebnisse dieser Studie zeigten, dass mit DS-8201A (5,4 mg/kg) der ORR 60,9% und die Krankheitskontrollrate (DCR) 97,3% bei einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 11,1 Monaten betrug. Die mittlere Reaktionsdauer (DOR) betrug 14,8 Monate und der mittlere PFS 16,4 Monate. Diese Studie zeigte, dass DS8201 bei Patienten mit HER2-positivem metastasiertem Brustkrebs eine zuverlässige Antitumoraktivität zeigte, die mehrere Therapielinien nicht bestanden hatten. In Bezug auf die Sicherheit hatten fast alle Patienten (99,5%), die die 5,4 mg/kg T-DXD-Dosis erhielten, mindestens ein unerwünschtes Ereignis. Die Inzidenz von unerwünschten Ereignissen von Klasse 3 oder höher betrug 57%. Das häufigste unerwünschte Ereignis war Neutropenie (20,7). Interstitielle Lungenerkrankungen traten bei 13,6% der Patienten auf und 4 von ihnen starben. Destiny-Breast03 ist eine multizentrische, randomisierte, offene, positiv kontrollierte Studie zur Bewertung von DS-8201 im Vergleich zu T-DM1 bei Patienten mit HER2-positiv, nicht resezierbar und/oder metastasiertem Brustkrebs, das zuvor mit Trastuzumab und einem Taxan behandelt wurde. Eine explorative Analyse von PFS wurde für die anschließende Therapie nach dem Fortschreiten der T-DXD-Behandlung in dieser Studie durchgeführt. Die Studie von Destiny-Breast03 verglich die Wirksamkeit und Toxizität von DS-8201 und Trastuzumab Emtancetuximab (T-DM1). Die primäre Studie median war progressionsfreies Überleben (PFS), 28,8 Monate bzw. 6,8 Monate. Eine 72% ige Verringerung des Risikos für das Fortschreiten des Krankheiten. In Bezug auf die Sicherheit betrug die Inzidenz von unerwünschten Reaktionen von G3 oder mehr in den beiden Gruppen 56% bzw. 52%, und die Inzidenz von interstitieller Lungenentzündung/Pneumonitis betrug 15% bzw. 3%, was ihren Status als zweite Line-Behandlung festigte. Da Destiny-Breast03 Personen mit klinisch signifikanten lungenspezifischen Erkrankungen, Autoimmunerkrankungen oder Bindegewebe und interstitiellen Erkrankungen ausgeschlossen hat, war die Inzidenz interstitieller Pneumonie wesentlich niedriger als zuvor. Destiny-Breast04 ist eine Phase-III, multizentrische, offene Label, randomisierte, kontrollierte Studie zur Bewertung der Behandlung von DS-8201 im Vergleich zur Behandlung von Arzt bei Patienten mit HER2-Tiefen, nicht resezierbarem und/oder metastasiertem Brustkrebs. Diese wurden als IHC 1+ und IHC 2+/ Fish- definiert. Der primäre Endpunkt betrug PFS von 10,1 bzw. 5,4 Monaten bei Hormonrezeptor-positiven Patienten. Die Inzidenz von G3 oder schlechteren unerwünschten Ereignissen betrug 52,6% bzw. 67,4%. Die Inzidenz einer interstitiellen Lungenentzündung in der T-DXD-Gruppe betrug 12,1%und die Häufigkeit des Todes 0,8%. Die Ergebnisse legen nahe, dass T-DXD im Vergleich zur Chemotherapie bei Patienten mit HER2-Tiefen-metastasierendem Brustkrebs, unabhängig vom HR-Status, konsequent klinisch signifikante Verbesserungen in PFS und OS führen kann, und die Population von T-DXD von HER-2-positiv auf HER-2-niedrige Expression-Patienten auszudehnen. Ähnliche Ausschlusskriterien für lungenspezifische Krankheiten wurden in Destiny-Breast04 verwendet, und die Inzidenz der interstitiellen Lungenentzündung wurde kontrolliert. Die neueste DB06-Studie, die im Jahr 2024 auf dem ASCO-Treffen veröffentlicht wurde, zeigt die erfolgreiche Erkundung von DS8201 im Bereich der ultra-niedrigen Ausdruck von HER2 und bringt Brustkrebspatienten neue Hoffnung.

Basierend auf seiner starken Antitumoraktivität wurde T-DXD von der Verabreichung von National Medical Products zur Behandlung erwachsener Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasierendem HER2-positiver Brustkrebs zugelassen, die mindestens eine frühere Anti-HER2-Arzneimitteltherapie erhalten haben, und zur Behandlung von Patienten, die mindestens eine vorherige systemische Therapie im Stadium der metastatischen Krankheit erhalten haben. Oder erwachsene Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasierendem HER2-Tiefen Brustkrebs, der während oder innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss der adjuvanten Chemotherapie zurückfiel. Although TDXd has achieved remarkable efficacy in second-line and above advanced HER-2 positive breast cancer, there are often the following problems in the clinical application: (1) The recommended dose in our clinical trials is 5.4mg/kg, but in real life, due to the high cost of treatment, medical insurance funds can not cover and other economic factors, the actual clinical application of the most close to the full use of the whole dose, usually fail to reach the recommended dose (5,4 mg/kg) Es gibt eine unzureichende Dosis. Eine reale Studie ist erforderlich, um festzustellen, ob die aktuellen Interventionen einen Einfluss auf die Ergebnisse der Patienten haben. (2) In der klinischen Studie wurden die eingeschlossenen Patienten in gewissem Maße untersucht, und Patienten mit klinisch signifikanten Lungenerkrankungen wurden ausgeschlossen, was die Inzidenz von Nebenwirkungen interstitieller Pneumonie verringerte. Gleichzeitig betrug der Anteil der asiatischen Bevölkerung in klinischen Studien häufig weniger als 50% (mit Ausnahme von Destiny-Breast03 könnte der Anteil 60% erreichen, nachdem die Daten aus Korea und Japan hinzugefügt wurden). Auf dieser Grundlage ist es nicht vollständig die tatsächliche Wirksamkeit in der chinesischen Bevölkerung und die Konsistenz zwischen der Inzidenz von nachteiligen Reaktionen in der chinesischen Bevölkerung und den Ergebnissen der klinischen Studie muss in realen Studien untersucht werden, insbesondere in der Toxizität interstitieller Pneumonie.

Ziel dieser Studie ist es, die realen klinischen Studiendaten zu analysieren, um die Wirksamkeit und Sicherheit der DS8201-entsprechenden Formel bei der Behandlung von HER2-positiven und HER2-Niedrigausdruck fortgeschrittenen Brustkrebspatienten in der realen Welt sowie die Faktoren, die die Wirksamkeit beeinflussen können, für die klinische Anwendung von DS8201 zu bieten.