Effektivitet og sikkerhed af DS8201 i metastatisk brystkræftbehandling (EASOFDIMBCT)

I 2022 var der 19,96 millioner nye kræftsager over hele verden, hvoraf ca. 2,3 millioner (11,6%) var ny kvindelig brystkræft, hvilket gjorde brystkræft til den mest almindelige kvindelige ondartede tumor. I Kina blev 357,2 tusind nye tilfælde af kvindelig brystkræft diagnosticeret, hvilket tegner sig for 15,6% af de samlede tilfælde. Brystkræft rangerer først i både sygelighed og dødelighed blandt kvindelige tumorer. Cirka 3% -10% af de nyligt diagnosticerede brystkræftpatienter har fjern metastase på diagnosetidspunktet, og ca. 30% af de tidlige brystkræftpatienter udvikler sig til avanceret brystkræft. Den 5-årige overlevelsesrate for avancerede brystkræftpatienter er kun 20%, og den median samlede overlevelsestid er 2-3 år. Brystkræft er hovedsageligt opdelt i fire molekylære undertyper, luminal A, luminal B, human epidermal vækstfaktorreceptor2 (HER2) overekspression og tredobbelt negativ med forskellig behandling og prognose. HER2 er vigtig i brystkræftdrivergener og resultatmålinger. På grund af fremkomsten af ​​HER2-målrettede midler, såsom trastuzumab, klassificerer retningslinjer HER2 som positive eller negative. HER2 -positivitet (HER2+) blev defineret som HER2 IHC 3+, IHC 2+/ish+og repræsenterede 15% af den samlede brystkræftpopulation 20% med en høj grad af malignitet, stærk invasion, dårlig prognose, let tilbagefald, let metastase. HER2-målrettede medikamenter, såsom trastuzumab og pertuzumab, er blevet klinisk brugt til signifikant at forlænge overlevelsen af ​​patienter med HER2-positiv brystkræft og forbedre prognosen for sygdommen. Med fremkomsten af ​​ADC-lægemidler blev patienter med HER2 IHC1+ eller IHC2+ og NO HER2-amplifikation på in situ-hybridisering defineret som at have lavt HER2-ekspression og besætte brystand 45% -55% af patienterne med adenocarcinom. Selvom disse patienter ikke betragtes som en uafhængig prognose -subtype i øjeblikket, er der mange nye ADC -lægemidler til behandling.

Nye antistof-lægemiddelkonjugat (ADC). Trastuzumab deruxtecan (i det følgende, DS8201) er en kombination af et HER2-målrettet antistof og DNA-topoisomerase I-hæmmer deruxtecan (DXD). DS8201 har egenskaberne ved at indlæse nye cytotoksiske medikamenter, høje medikament-antistofforhold og højcellemembranpermeabilitet. Sammenlignet med traditionelle anti-HER2-lægemidler har DS8201 anti-tumoreffekt på HER2-overekspression eller lavt ekspressionstumorer NCT02564900 er en open-label, multicenter, første-i-human studiefase I klinisk forsøg for at bestemme sikkerheden og anbefalet dosis af DS8201. Resultaterne af denne undersøgelse viste, at den objektive responsrate var 59,5%(66/111), og sygdomsbekæmpelsesgraden var 93,7%(104/111) hos 111 patienter, der kunne evalueres. Den anbefalede terapeutiske dosis af DS8201 var 5,4 mg/kg, og antitumoraktiviteten af ​​DS8201 blev også vist hos patienter med HER2-lav avanceret brystkræft. Med hensyn til sikkerhed var de mest almindelige bivirkninger i 3/4 klasse 3/4 hæmatologiske toksiciteter, inklusive anæmi (19/115,17%), neutropeni (16/115,14%), thrombocytopeni (9/115,8%) og leukopeni (10/115,9%). Der er også gastrointestinale reaktioner. Mere fremtrædende rapporterede eksperimentet interstitiel lungesygdom eller pneumonitis hos 20 patienter, hvoraf to resulterede i behandlingsrelaterede dødsfald. Interstitiel lungebetændelse kommer ind i folks vision og bliver en vigtig risiko for DS8201. Lægemidlets effektivitet og sikkerhed blev yderligere bestemt i et fase III -forsøg. DS8201-A-U201 (Destiny-BREAST01, NCT03248492) var en fase 2, multicenter, åben-tilmeldelsesforsøg, der undersøgte DS-8201 i tidligere behandlede individer med HER2-positive, uanvendelige og/eller metastatiske brystkræft. Resultaterne af denne undersøgelse viste, at med DS-8201A (5,4 mg/kg) var ORR 60,9% og sygdomskontrolhastigheden (DCR) var 97,3% med en median opfølgningstid på 11,1 måneder. Medianvarigheden af ​​respons (DOR) var 14,8 måneder, og median PFS var 16,4 måneder. Denne undersøgelse viste, at DS8201 viste pålidelig antitumoraktivitet hos patienter med HER2-positiv metastatisk brystkræft, der havde mislykket flere terapilinjer. Med hensyn til sikkerhed havde næsten alle patienter (99,5%), der modtog 5,4 mg/kg T-DXD-dosis, mindst en bivirkning; Forekomsten af ​​bivirkninger i grad 3 eller højere var 57%. Den mest almindelige bivirkning var neutropeni (20,7). Interstitiel lungesygdom forekom hos 13,6% af patienterne, og 4 af dem døde. Destiny-BREST03 er en fase 3, multicenter, randomiseret, åben mærket, positivt kontrolleret forsøg, der evaluerer DS-8201 sammenlignet med T-DM1 hos patienter med HER2-positive, ikke-omsættelige og/eller metastatiske brystkræft, der tidligere blev behandlet med trastuzumab og en taxan. En sonderende analyse af PFS blev udført til efterfølgende terapi efter T-DXD-behandlingsprogression i dette forsøg. Destiny-Breast03-forsøget sammenlignede effektiviteten og toksiciteten af ​​DS-8201 og trastuzumab eMtancetuximab (T-DM1). Den primære undersøgelse median var progressionsfri overlevelse (PFS), som var henholdsvis 28,8 måneder og 6,8 måneder. En reduktion på 72% i risikoen for sygdomsprogression. Med hensyn til sikkerhed var forekomsten af ​​bivirkninger af G3 eller derover i de to grupper henholdsvis 56% og 52%, og forekomsten af ​​interstitiel lungebetændelse/pneumonitis var henholdsvis 15% og 3%, hvilket cementerede deres status som anden linjebehandling. Da Destiny-Breast03 udelukkede personer med klinisk signifikant lungespecifik sygdom, autoimmun sygdom eller bindevæv og interstitiel sygdom, var forekomsten af ​​interstitiel lungebetændelse væsentligt lavere end før. Destiny-BREST04 er en fase III, multicenter, open-label, randomiseret, kontrolleret forsøg, der evaluerer DS-8201 versus lægens valg af behandling hos patienter med HER2-lav, uanvendelig og/eller metastatisk brystkræft. Disse blev defineret som IHC 1+ og IHC 2+/ fisk-. Det primære endepunkt var PFS på henholdsvis 10,1 og 5,4 måneder hos hormonreceptor-positive patienter. Forekomsten af ​​G3 eller værre bivirkninger var henholdsvis 52,6% og 67,4%. Forekomsten af ​​interstitiel lungebetændelse i T-DXD-gruppen var 12,1%, og dødsfrekvensen var 0,8%. Resultaterne antyder, at T-DXD konsekvent kan bringe klinisk signifikante forbedringer i PFS og OS sammenlignet med kemoterapi hos patienter med HER2-lav metastatisk brystkræft, uanset HR-status, og udvide population af T-DXD fra HER-2-positiv til HER-2 lav ekspressionspatienter. Lignende ekskluderingskriterier for lungespecifikke sygdomme blev anvendt i Destiny-BREAST04, og forekomsten af ​​interstitiel lungebetændelse blev kontrolleret. Den seneste DB06-undersøgelse, der blev frigivet på ASCO-mødet i 2024, viser den vellykkede udforskning af DS8201 inden for HER2 ultra-lavt udtryk, hvilket bringer nyt håb til brystkræftpatienter.

Baseret på dens potente antitumoraktivitet er T-DXD godkendt af National Medical Products Administration til behandling af voksne patienter med uanvendelig eller metastatisk HER2-positiv brystkræft, der har modtaget mindst en tidligere anti-HER2-lægemiddelterapi, og til behandling af patienter, der har modtaget mindst en tidligere systemisk terapi i den metastatiske sygdomsstadium. Eller voksne patienter med uanvendelig eller metastatisk HER2-lav brystkræft, der gik tilbage i eller inden for 6 måneder efter afslutningen af ​​adjuvans kemoterapi. Selvom TDXD har opnået en bemærkelsesværdig effektivitet i anden linje og over avanceret HER-2-positiv brystkræft, er der ofte følgende problemer i den kliniske anvendelse: (1) Den anbefalede dosis i vores kliniske forsøg er 5,4 mg/kg, men i det virkelige liv, på grund af den høje omkostninger ved behandling, kan medicinske forsikringsfonde ikke dække og andre økonomiske faktorer, den faktiske kliniske anvendelse af fuldt tæt på fuldt ud af hele brug (5,4 mg/kg), der er utilstrækkelig dosis. En reel verdensundersøgelse er nødvendig for at se, om de aktuelle interventioner har nogen indflydelse på patientresultater. (2) I det kliniske forsøg blev de tilmeldte patienter screenet til en vis grad, og patienter med klinisk signifikante lungesygdomme blev udelukket, hvilket reducerede forekomsten af ​​bivirkninger af interstitiel lungebetændelse. På samme tid var andelen af ​​den asiatiske befolkning i kliniske forsøg ofte mindre end 50% (undtagen Destiny-BREAST03, kunne andelen nå ud til 60% efter at have tilføjet dataene fra Korea og Japan). Baseret på dette repræsenterer det ikke fuldt ud den faktiske effektivitet i den kinesiske befolkning, og konsistensen mellem forekomsten af ​​bivirkninger i den kinesiske befolkning og de kliniske forsøgsresultater skal undersøges i den virkelige verdensstudie, især toksiciteten af ​​interstitiel lungebetændelse.

Formålet med denne undersøgelse er at analysere de virkelige kliniske forsøgsdata for kliniske forsøg for at undersøge effektiviteten og sikkerheden af ​​DS8201-holdige formel i behandlingen af ​​HER2-positiv og HER2 lav ekspression avanceret brystkræftpatienter i den virkelige verden såvel som de faktorer, der kan påvirke effektiviteten, for at give en vis referenceoplevelse til klinisk anvendelse af DS8201.