만성 슬관절 골관절염에서 관절 내 및 관절 주위 PRP 주사가 통증, 기능, 일상생활 활동, 내측 측부 인대 및 대퇴 연골 두께에 미치는 영향 (PRP-KOA)

골관절염(OA)은 관절 연골의 침식, 골극 형성, 연골하 경화증, 활액막 및 관절낭의 생화학적, 형태학적, 염증성 변화를 포함하며, 궁극적으로 관절에서 통증, 경직, 부종 및 정상적인 관절 기능 상실을 초래합니다(1).

골관절염은 전 세계적으로 가장 흔한 관절 질환이자 신체 장애의 가장 빈번한 원인입니다. 골관절염은 유병률이 가장 높은 질병 중 하나로, 전 세계적으로 약 3억 명에게 영향을 미치는 것으로 추정됩니다. 이는 관절염의 가장 흔한 형태이며, 성인 장애의 주요 원인이므로 국가 보건 정책 측면에서도 매우 중요합니다. 골관절염은 가장 흔히 무릎, 엉덩이, 손 관절에 영향을 미치며, 무릎 관절이 가장 빈번하게 영향을 받습니다(2).

생리적 조건에서 관절 연골 내 매트릭스 분자의 동화작용과 이화작용 사이에는 중요한 균형이 존재합니다. 이 균형은 연골세포의 다양한 화학적 및 기계적 자극에 대한 반응에 의해 확립됩니다. 골관절염의 발병 기전에서 이 균형의 붕괴가 이화작용 쪽으로 기울어지는 것이 역할을 합니다. 그러나 이 질병의 발병 기전은 연골 퇴행뿐만 아니라 뼈, 활액막 및 기타 관절 구조를 포함하는 역동적인 과정에 기반하며, 다양한 사이토카인, 염증 매개체 및 효소가 역할을 하는 것으로 이해되었습니다. 매트릭스 메탈로프로테이나제(MMPs)(특히 MMP-13), 인터루킨(IL)-1/6/8, 특정 아디포카인(아디포넥틴, 렙틴, 레지스틴), 관절에 축적되는 칼슘 결정체 및 기타 여러 매개체가 골관절염의 병인 기전에 연루되어 있습니다(1, 9, 10, 11).

골관절염의 위험 요인에는 고령, 여성 성별, 비만, 골밀도 증가, 외상, 과도한 신체 활동, 직업적 요인, 관절 정렬 장애, 인대 이완, 고유수용감각 상실, 근육 약화 및 흡연이 포함됩니다(1, 12).

골관절염으로 진단된 환자의 임상적 증상에는 관절 통증, 부종, 관절 경직, 기능 장애, 약화, 변형, 마찰음 및 불안정성이 포함될 수 있습니다. 통증은 무릎 골관절염에서 가장 흔하고 중요한 증상입니다. 환자는 또한 무릎 삼출액, 근육 위축, 내반 변형과 같은 증상 및 소견을 나타낼 수 있습니다. 처음에는 환자가 움직임에 따라 증가하고 휴식 시 감소하는 통증을 경험하지만, 시간이 지남에 따라 통증이 지속됩니다. 골관절염 환자는 일반적으로 관절 전체에 퍼지는 통증으로 인해 움직임을 피하는 경우가 많습니다. 이는 일상 생활 활동의 제한과 개인의 진행성 기능 상실로 이어집니다(1, 13,14).

골관절염에 사용되는 방사선 영상 기술 중 직접 방사선 사진이 가장 가치 있습니다. 골관절염 환자의 직접 방사선 사진은 관절 간격의 비대칭적 협착, 골극, 연골하 뼈의 경화증, 연골하 낭종, 관절 쥐 및 아탈구를 나타낼 수 있습니다(15). 초음파(USG)는 활액 삼출액 감지, 연골 두께 측정, 주변 연조직 영상화 및 관절 주사 유도에 있어 골관절염 환자에게 매우 가치 있습니다(16). 이 외에도 자기 공명 영상(MRI), 컴퓨터 단층 촬영(CT), 신티그라피 및 관절경 검사 기술도 골관절염의 방사선 영상에 사용될 수 있습니다. 골관절염 진단을 위한 특정 검사실 검사는 없습니다. 골관절염의 진단은 임상 소견과 영상 방법을 함께 평가하여 이루어집니다. 미국 류마티스학회(ACR)에서 개발한 진단 기준도 진단 과정에서 임상의를 지원합니다(11, 17, 18).

골관절염은 원발성 및 이차성 골관절염의 두 그룹으로 나뉩니다. 원발성 골관절염은 국소성과 전신성의 두 가지 다른 유형으로 더 세분화됩니다. 반면 이차성 골관절염은 외상 후, 선천성, 발달성, 내분비 및 대사 질환과 같은 많은 다른 이유로 발전할 수 있습니다. 영향을 받는 부위에 기반한 분류도 있습니다; 손 OA, 무릎 OA, 엉덩이 OA 및 척추 OA로 분류될 수 있습니다.

무릎 골관절염의 치료 방법은 약물적 및 비약물적 치료 방법의 두 가지 범주로 나뉩니다. 골관절염의 비약물적 치료 방법에는 환자에게 골관절염에 대해 교육하고 체중 감량 및 이상적인 체중 달성을 돕는 것, 생활 방식 변경, 보조기, 보행 보조기, 운동, 물리 치료제, 수동 치료, 침술 및 키네시올로지 테이핑 방법이 포함됩니다. 약물적 치료 방법에는 아세트아미노펜, 비스테로이드성 항염증제(NSAIDs), 둘록세틴, 캡사이신, 오피오이드 진통제, 영양 보충제, 글루코사민, 콘드로이틴 설페이트, 디아세레인, 관절 내 주사(코르티코스테로이드, 히알루론산, 풍부한 혈소장 혈장(Platelet Rich Plasma-PRP), 오존, 중간엽 줄기세포)가 있습니다. 일부 환자에서는 환자의 현재 상태와 동반 질환을 고려하여 환자와 의사 간의 협력을 통해 수술적 치료 방법이 사용될 수도 있습니다. 영향을 받은 관절에 적용된 주사 치료는 약물 치료가 더 이상 원하는 수준에서 효과적이지 않거나 약물 경구 치료를 견딜 수 없거나 수술 치료를 예방하거나 지연시키려는 골관절염 환자에게 적절한 치료 옵션이 될 수 있다고 생각됩니다(19).

Whitman이 1997년에 정의한 대로 PRP는 전혈을 원심분리하여 얻은 혈장으로, 임계값보다 높은 혈소판 농도를 포함합니다(20). 이 값은 다양한 출처에 따라 다르지만, 일반적으로 4배 높은 것으로 받아들여집니다(21). PRP 사용의 주요 목적은 혈소판 내 알파 및 밀집 과립의 내용물 방출을 용이하게 하는 것입니다. 알파 과립에는 응고 단백질, 통합 막 단백질, 케모카인, 접착 단백질, 성장 인자(변형 성장 인자 베타(TGF-b) 및 혈소판 유래 성장 인자(PDGF), 혈관 내피 성장 인자(VEGF), 간세포 성장 인자 및 섬유아세포 성장 인자(FGF), 그리고 혈관 신생 촉진 및 억제 단백질이 포함됩니다(22). 밀집 과립에는 양이온, 인산염, 생리활성 아민 및 뉴클레오타이드가 포함됩니다(23). PRP에 의해 방출된 다양한 성장 인자가 세포 치유를 촉진하고 세포 증식 및 혈관 신생을 자극하며 염증 과정에 관여하는 효소의 발현 및 활성 수준 감소를 초래한다는 것이 입증되었습니다(24). 또한, PRP는 손상된 구조의 대사 또는 동화 기능을 향상시키고 재생 반응을 일으킴으로써 연골 형성 및 중간엽 줄기세포 증식에 긍정적인 영향을 미칩니다(25). 골관절염에서 PRP 치료는 병인 기전을 담당하는 MMP-13을 감소시키고, 활액막세포에서 히알루로난 합성효소-2(HAS-2) 발현, 내인성 히알루론산 생산, 제2형 콜라겐 및 프로테오글리칸 생산, 연골골 형성 분화를 증가시키며, 다양한 기전을 통해 연골 이화작용 감소 및 동화작용 증가를 일으키는 것으로 나타났습니다(26, 27).

FDA(식품의약국)의 2012년 승인으로 PRP는 많은 근골격계 문제에 널리 사용되었습니다. 또한, 주사 부위의 통증/출혈, 압통, 부종 및 멍과 같은 모든 관절 내 주사에서 볼 수 있는 부작용 외에 PRP 사용으로 인한 다른 부작용은 보고되지 않았습니다. 이러한 이유로 PRP는 무릎 OA에 대한 효과적이고 안전한 치료 방법입니다.

무릎 골관절염에 대한 문헌 검토에 따르면 관절 내 PRP 주사는 3개월, 6개월 및 12개월 추적 관찰에서 환자가 보고한 통증 완화 및 기능 개선 측면에서 생리 식염수 위약, 히알루론산, 오존 및 스테로이드 주사와 같은 다른 관절 내 주사보다 더 효과적입니다(28). 다시 말해, PRP 주사의 횟수와 빈도에 대해 문헌에서 명확한 합의는 없습니다. 최근의 체계적 검토에 따르면 무릎 골관절염에 대한 PRP 3회 투여는 투여 후 1년까지 통증 완화 측면에서 단일 투여보다 더 효과적이었습니다. 부작용 측면에서 3회 투여는 단일 투여에 비해 안전성에 유의미한 차이를 보이지 않았습니다(29).

연구의 예상 이점 및 위험:

문헌 검토에 따르면 지금까지 무릎 골관절염에 대한 거의 모든 PRP 적용은 관절 내 PRP 적용의 효과를 평가했습니다. 무릎 골관절염이 관절 내 연골, 뼈 및 활액막 구조의 염증 및 퇴행뿐만 아니라 인대 파열, 이완 및 부종과 같은 관절 외 무릎 구조와도 관련된 복잡한 질환이라는 점을 고려하면, 따라서 관절 내 PRP 접근법만으로는 관절 외 조직 기능 장애 및 관절 외 구조에 적용될 수 있는 중재가 간과될 수 있다는 점을 고려해야 합니다. 이 주제에 대한 한 연구는 동시 관절 내 및 관절 외 주사의 조합이 환자에서 통증 감소, 기능 개선 및 삶의 질 향상 측면에서 초기 긍정적인 결과를 보고했습니다(30).

우리가 계획한 연구는 대조군뿐만 아니라 환자 군을 포함하고, 더 큰 군을 포함하며, 3회의 PRP 주사 세션을 계획하고, PRP의 효과를 변경할 수 있는 국소 마취제 사용을 피하며, PRP 적용 전 활성제 사용을 통해 PRP의 효과를 높이는 것을 목표로 한다는 점에서 문헌의 다른 연구와 다릅니다. PRP가 우리 병원과 일상 진료에서 힘줄, 인대, 관절 내 및 관절 주위 부위에 자주 적용되지만, 무릎 골관절염 치료에서 관절 주위 PRP 사용에 대한 문헌에 단 하나의 연구만 있다는 점을 고려할 때, 우리 연구에서 무릎 관절에 관절 내 및 관절 주위 PRP 적용이 모두 수행된다는 사실은 그 중요성을 높입니다. 문헌의 다른 연구와 달리, 내측 측부 인대(MCL)에 관절 주위 PRP 주사 후 MCL 두께 변화를 측정하는 것도 문헌에 기여할 것입니다.

계획된 연구의 유형, 범위 및 설계:

이 연구는 전향적 무작위 대조 시험으로 설계되었습니다. 안카라 빌켄트 시티 병원 물리치료 및 재활 외래 진료소에 내측 무릎 통증을 호소하며 최소 3개월 이상 내원하고 ACR 기준에 따라 만성 무릎 골관절염으로 진단된 40-65세 환자 총 42명이 참가자로 포함됩니다. 포함된 모든 환자에 대해 상세한 병력을 얻고 신체 검사를 수행합니다. 슬개골 망막, 반월판 또는 십자 인대 손상을 시사하는 신체 검사 소견이 있는 환자는 연구에 포함되지 않습니다. 환자의 사회인구학적 특성(나이, 성별, 체질량 지수(BMI), 교육 수준)이 기록됩니다. 기존 42명의 환자는 밀봉 봉투 방법을 사용하여 각 그룹당 14명씩 3개 그룹에 할당됩니다. 그룹 1의 환자는 보존적 치료만 받습니다(운동, 생활 방식 변경, 식이 등); 그룹 2의 환자는 보존적 치료와 관절 내 PRP 주사를 받습니다; 그리고 그룹 3의 환자는 보존적 치료와 관절 내 및 관절 주위 PRP 주사를 받습니다. 관절 주위 주사는 MCL 기시 및 부착 부위, 그리고 거위발 힘줄의 부착 부위에 투여됩니다. 만성 무릎 골관절염에 대한 비약물적 치료 방법에는 환자에게 골관절염에 대한 교육 및 체중 감량 및 이상적인 체중 달성 보장, 생활 방식 변경, 보조기, 보행 보조기 및 운동이 포함됩니다. 따라서 각 그룹에 보존적 치료가 제공되며, 대조군은 어떠한 치료도 박탈되지 않습니다.

연구에 참여하는 환자의 평가에 사용될 매개변수를 살펴보면, 시각 아날로그 척도(VAS)는 수치적으로 측정할 수 없는 일부 값을 수치 형태로 변환하는 데 사용되는 세계 문헌에서 인정된 척도입니다. 100mm 선의 양 끝은 평가할 매개변수의 두 극단(전혀 통증 없음-매우 심한 통증)으로 표시되며, 환자는 이 선상에서 자신의 상태가 어디에 해당하는지 표시하도록 요청받습니다. 통증이 없는 지점에서 환자가 표시한 지점까지의 거리 길이는 환자의 통증 수준을 나타냅니다. 이는 통증 강도를 결정하기 위한 안전하고 사용하기 쉬우며 유효한 측정 도구입니다(31,32). 웨스턴 온타리오 맥마스터 대학교 골관절염 지수(WOMAC)는 OA 환자의 장애를 평가하기 위해 널리 사용되는 유효하고 신뢰할 수 있는 OA 특화 지수입니다(33). 이는 통증(5문항), 경직(2문항), 신체 기능(17문항)의 세 하위 그룹으로 구성된 평가 양식으로, 어려움 수준에 따라 0에서 4까지 점수가 매겨지는 리커트 척도 문항을 포함합니다. 각 섹션의 점수는 별도로 계산되며, 총점은 0에서 100까지 범위입니다. 높은 점수는 통증과 경직 증가 및 신체 기능 악화를 나타냅니다(34-36). 터키어 검증은 Tüzün과 동료들에 의해 수행되었습니다(37). SF-36(단축형-36): 환자의 일반 건강 상태를 개별적으로 평가하고 삶의 질 평가에 널리 사용되는 측정 도구로, 터키어에서 유효성과 신뢰성이 확립되었습니다. (38) 8개의 하위 척도(신체 기능/신체 역할 제한/신체 통증/일반 건강/활력/사회적 기능/정서적 기능/심리적 기능)와 36개 문항을 가진 이 척도는 각 문항의 점수를 별도로 합산하여 0에서 100까지 점수가 계산됩니다. 높은 점수는 더 나은 삶의 질을 나타내며, 낮은 점수는 낮은 삶의 질을 나타냅니다(39,40).

환자의 치료 전 통증 상태는 VAS(시각 아날로그 척도) 점수를 사용하여 휴식 시와 운동 시 별도로 평가 및 기록됩니다; WOMAC 점수를 사용한 골관절염 지수; 그리고 단축형 SF-36을 사용한 삶의 질. 또한, 치료 전 초음파 측정이 환자에게 수행되며, MCL 두께 측정(관절선에서 1cm 떨어진 대퇴골 및 경골의 두 지점) 및 골관절염 진단 및 추적 관찰에서 중요한 도구로 간주되는 원위 대퇴골 연골 두께 측정(세 지점: 외측 대퇴과, 대퇴 과간 영역 및 내측 대퇴과)이 수행 및 기록됩니다.

연구에서 무균 조건과 표준화를 보장하기 위해 'CellPhi PRP CP20' 키트가 사용됩니다. 제조업체 지침에 따라 말초 정맥혈은 혈소판 손상을 방지하기 위해 >18 게이지 바늘을 사용하여 20ml 항응고제 주사기에 천천히 채취됩니다. (제조업체 권장에 따라, 20ml 주사기에 1.8ml 시트르산나트륨 항응고제와 16.2ml 말초 정맥혈이 채취된 후), 무균적으로 PRP 키트로 옮겨져 원심분리되고 무균 조건에서 준비됩니다. 제조업체 권장에 따라, PRP는 주사 전 GF(성장 인자) 방출을 증가시키고 PRP의 효과를 향상시키기 위해 제조업체가 제공한 광활성화를 사용하여 활성화됩니다. 이후 서면 동의를 한 환자는 그룹 분포에 따라 지정된 영역에 관절 내 및 관절 내와 관절 외 PRP 주사를 받습니다(관절 내 주사 그룹에서는 1키트가 사용되고, 관절 내 및 관절 주위 주사 그룹에서는 2키트가 사용됩니다). 1키트에서 약 2ml의 PRP가 얻어지며, 관절 내 주사 그룹에는 2ml의 PRP가 관절 내로 주사되고, 관절 내 및 관절 주위 주사 그룹에는 2ml의 PRP가 관절 내로, 그리고 MCL 기시 및 부착 영역과 거위발 힘줄의 부착 영역에 무균 조건 하에서 주사됩니다. 시술 후 환자는 가능한 부작용에 대해 일정 기간 병원 환경에서 모니터링됩니다. 환자는 가정에서 가능한 부작용을 기록하도록 요청받습니다. 주사 후 및 통증 상황에서 PRP의 작용 기전에 영향을 미치지 않도록 경구 NSAID 사용은 허용되지 않습니다. 필요 시 국소 진통제가 투여되며, 환자는 그 사용을 기록하도록 요청받습니다. 염증 반응에 영향을 미치지 않도록 따뜻한/뜨거운 적용이 권장됩니다. 총 3회의 주사가 위에서 설명한 대로 1주 간격으로 주사 그룹에 대해 반복됩니다. 초음파 유도 하 주사는 단일 재활의학과 의사에 의해 투여됩니다. 1주 간격으로 총 세 번 투여된 치료 과정을 완료한 후, 환자는 치료 종료 1주 후 및 치료 종료 3개월 후에 VAS, WOMAC, SF-36 점수, 대퇴골 연골 두께 및 MCL 두께로 두 번 더 재평가 및 기록됩니다. 모든 환자 그룹은 치료 과정 동안(세 번의 주사 완료까지) 관절 가동 범위 운동, 네 방향으로 다리 들어 올리기, 그리고 넙다리네갈래근 및 햄스트링 근육군에 대한 등척성 강화 및 스트레칭 운동을 하루 두 번 각 10회 반복하도록 지시받으며, 이 과정 동안 이러한 운동을 계속하도록 요청받습니다.

환자에 대한 검사, 주사, 정보 세션 및 평가 측정은 다른 환자에게 할당하는 시간에 제한 없이 점심 시간에 연구원에 의해 수행됩니다.

연구에 포함될 환자 수, 자원자 수, 그 특성 및 선택 기준(연령 범위, 성별 등):

참가자는 안카라 빌켄트 시티 병원 물리치료 및 재활 외래 진료소에 내측 무릎 통증을 호소하며 최소 3개월 이상 내원하고 ACR 기준에 따라 만성 무릎 골관절염으로 진단된 환자 중에서 모집됩니다. 성별에 관계없이 40-65세의 켈그렌-로렌스 등급 2 및 3 방사선학적 골관절염을 가진 총 42명의 환자가 포함됩니다.

검사할 매개변수 안카라 빌켄트 시티 병원 물리치료 및 재활 외래 진료소에 내측 무릎 통증을 호소하며 최소 3개월 이상 내원하고 ACR 기준에 따라 만성 무릎 골관절염으로 진단된 성별에 관계없이 40-65세 환자 총 42명, 방사선학적 골관절염을 가진 40-65세 환자 총 42명의 사회인구학적 특성(나이, 성별, 체질량 지수(BMI), 교육 수준) 및 켈그렌-로렌스 등급 2 및 3 방사선학적 골관절염 단계가 기록됩니다.

연구에 참여하는 환자의 평가에 사용될 매개변수를 살펴보면; 시각 아날로그 척도(VAS); 이는 수치적으로 측정할 수 없는 일부 값을 수치 값으로 변환하는 데 사용되는 세계 문헌에서 인정된 척도입니다. 100mm 선의 양 끝은 평가할 매개변수의 두 극단(전혀 통증 없음-매우 심한 통증)으로 표시되며, 환자는 이 선상에서 자신의 상태가 어디에 해당하는지 표시하도록 요청받습니다. 통증이 없는 지점에서 환자가 표시한 지점까지의 거리는 환자의 통증 수준을 나타냅니다. 이는 통증 강도를 결정하기 위한 안전하고 사용하기 쉬우며 유효한 측정 도구입니다(31,32).

웨스턴 온타리오 맥마스터 대학교 골관절염 지수(WOMAC); 이는 OA 환자의 장애를 평가하기 위해 널리 사용되는 유효하고 신뢰할 수 있는 OA 특화 지수입니다(33). 이는 통증(5문항), 경직(2문항), 신체 기능(17문항)의 세 하위 그룹으로 구성된 평가 양식으로, 어려움 수준에 따라 0에서 4까지 점수가 매겨지는 리커트 척도 문항을 포함합니다. 각 섹션의 점수는 별도로 계산되며, 총점은 0에서 100까지 범위입니다. 높은 점수는 통증과 경직 증가 및 신체 기능 악화를 나타냅니다(34-36). 터키어 검증은 Tüzün과 동료들에 의해 수행되었습니다(37).

SF-36(단축형-36): 환자의 일반 건강 상태를 개별적으로 평가하고 삶의 질 평가에 널리 사용되는 측정 도구로, 터키어에서 유효성과 신뢰성이 확립되었습니다. (38) 8개의 하위 제목(신체 기능/신체 역할 어려움/신체 통증/일반 건강/활력/사회적 기능/정서적 기능/심리적 기능)과 36개 문항을 가진 이 척도는 각 문항의 점수를 별도로 합산하여 0에서 100까지 점수가 계산됩니다. 높은 점수는 더 나은 삶의 질을 나타내며, 낮은 점수는 낮은 삶의 질을 나타냅니다(39,40).

환자의 치료 전 통증 상태는 VAS(시각 아날로그 척도) 점수를 사용하여 휴식 시와 운동 시 별도로 평가 및 기록됩니다; WOMAC 점수를 사용한 골관절염 지수; 그리고 단축형 SF-36을 사용한 삶의 질. 또한, 치료 전 초음파 측정이 환자에게 수행되며, MCL 두께 측정(관절선에서 1cm 떨어진 대퇴골 및 경골의 두 지점) 및 골관절염 진단 및 추적 관찰에서 중요한 도구로 간주되는 원위 대퇴골 연골 두께 측정(세 지점: 외측 대퇴과, 대퇴 과간 영역 및 내측 대퇴과)이 포함됩니다.

매개변수가 어디에서 누구에 의해 검사될 것인가:

안카라 시티 병원 물리치료 및 재활 병원의 외래 진료소 및 병동에서 Dr. Eshab Rıdvan ÇELİK에 의해 검사됩니다.

연구에 사용될 매개변수 중 해당 질병 군에 대해 일상적인 것과 연구에 특정된 것:

일상적인 것:

• 참가자의 사회인구학적 특성(나이, 성별, 결혼 상태, 교육 수준, 키, 체중, 체질량 지수, 동반 질환)

연구 특정 것:

• 시각 아날로그 척도(VAS)를 사용한 휴식 시/운동 시 통증 점수
• WOMAC을 사용한 골관절염 지수 점수
• 단축형 SF-36(Short Form - 36)을 사용한 삶의 질 척도 점수
• 초음파를 사용한 MCL(내측 측부 인대) 두께 측정(2지점)
• 초음파를 사용한 원위 대퇴골 연골 두께 측정(3지점)

연구 결과로 얻은 데이터 평가에 사용될 통계 방법:

초기 단계 무릎 골관절염에서 관절 내 PRP 주사의 단기 임상 결과를 평가한 Ching-Jen Wang 등의 연구가 적절한 표본 크기를 결정하는 데 사용되었습니다(41). 이에 따라 표본 크기 계산에서 알파 오차 한계는 0.05, 베타는 0.20으로 설정되었으며, 80% 검정력으로 연구에 포함될 개체 수는 각 그룹당 최소 14명, 총 42명으로 결정되었습니다.

데이터 분석은 SPSS 27.0 프로그램을 사용하여 수행되며 95% 신뢰 수준에서 진행됩니다. 측정값에 대해 평균, 표준 편차, 최소값, 최대값 및 중앙값 통계가 제공됩니다. 각 그룹당 30명 미만의 환자가 있으므로 비모수 검정이 사용됩니다. 연구에서 그룹 간 측정값 비교에는 Kruskal-Wallis 검정이 사용되며, 유의미한 결과의 쌍별 비교에는 Mann-Whitney U 검정이 사용됩니다. 그룹 내 측정값 비교에는 Friedman 검정이 사용되며, 유의미한 결과의 쌍별 비교에는 Wilcoxon 검정이 사용됩니다. 평가된 척도 및 측정값 변화 간의 관계는 Pearson 상관 분석을 사용하여 검토됩니다.