미로가발린의 당뇨병성 말초 신경병증 통증에 대한 유효성 및 안전성

서론 당뇨병성 말초 신경병증 통증(DPNP)은 당뇨병으로 인한 체성감각계의 이상으로 직접 발생하는 통증으로 기술된다‖ (Greig et al., 2014). 이는 당뇨병의 가장 흔하고 심각한 합병증 중 하나로, 장기간 당뇨병을 앓은 환자의 50%에서 발생한다 (Pop-Busui et al., 2017).

당뇨병성 말초 신경병증 통증은 환자의 15-25%에서 화끈거리거나 쏘는 듯한 통증, 이질통 및 통각과민으로 나타나며, 이는 모두 수면, 기분 및 활동 수준을 방해한다 (Russell & Zilliox, 2014; Tesfaye et al., 2011).

병태생리학에는 고혈당으로 인한 작은 신경 섬유 손상, 나트륨 채널 조절 장애 및 중추 감작이 포함되어 전통적인 진통제에 종종 저항하는 복잡한 통증 상태를 생성한다 (Boulton et al., n.d.; Vinik et al., 2013).

그러나 통증성 당뇨병성 신경병증 치료 기전에 대한 기존 지식에도 불구하고, 현재 치료 옵션에는 장벽이 존재한다.

환자의 50% 미만만이 적절한 통증 완화를 받기 때문에 여전히 최적이 아니다 (Finnerup et al., 2015).

최근 치료. 모든 주요 국제 치료 가이드라인은 단계적 증가 전략을 사용한다. 미국 당뇨병 협회(ADA) 및 국립 신경학 연구소(NIH)에서 권장하는 프레가발린(150-600 mg/일), 둘록세틴(60-120 mg/일), 가바펜틴(900-3600 mg/일)과 같은 1차 치료 옵션은 당뇨병성 말초 신경병증 통증에 대한 다수의 무작위 대조 시험에서 얻은 A등급 증거를 기반으로 한다 (Pop-Busui et al., 2017; Anandhanarayanan et al., 2022).

1차 치료제(프레가발린, 둘록세틴, 가바펜틴) 화합물: 환자의 40%만이 30-50% 통증 완화를 달성하며 (Alyoubi et al., 2021), 부작용으로 인한 중단률이 25%를 넘는다.

프레가발린: 전압 의존성 Ca2+ 채널의 α2δ-2 소단위에 대한 선택적 리간드. 소뇌 α2δ-2에 대한 높은 친화력은 α2δ-2 소단위가 푸르키네 세포 시냅스 전달 및 운동 조정에 필수적이므로 중추신경계 부작용 프로필에 기여한다 (Li et al., 2011).

진통(α2δ-1) 및 부작용(α2δ-2) 표적의 이러한 기전적 중첩은 제한된 치료 창을 생성하여 많은 환자에서 최적이 아닌 진통 용량 투여를 초래한다 (Zajączkowska et al., 2021).

통증성 당뇨병성 신경병증의 경우, 1차 치료제에 반응하지 않는 환자에게 2차 또는 3차 치료제는 추가적인 어려움을 더한다.

미국 당뇨병 협회 및 유럽 신경학 학회 연합(EFNS)은 트라마돌(50-400 mg/일) 또는 타펜타돌(50-250 mg/일)을 2차 오피오이드로 권장하며, 치료 필요 환자 수(NNT) 값이 5-8로 혼재되어 있다.

그러나 의존성, 내성 및 위장관 부작용의 위험으로 인해 사용이 제한된다 (Attal et al., 2006; Moulin et al., 2014). 3차 대안으로는 국소 캡사이신(8% 패치)이 포함되며, 이는 제한된 효능(30% 반응률)과 국소적 작열감을 일반적인 부작용으로 보여주고, 리도카인 주입은 명시적으로 그 목적으로 투여된다 (Baron et al., 2017). 이 치료 옵션은 환자에게 부분적인 완화를 제공한다. 그러나 효능, 내약성 및 환자 만족도 측면에서 상당수의 환자가 낮은 순응도로 남는다 (Javed et al., 2018; Zajączkowska et al., 2021).

미로가발린은 새로운 선택적 α2δ-1 리간드로, 신경병증 통증의 병태생리학을 표적하면서 부작용을 완화함으로써 통증성 당뇨병성 신경병증 관리에 잠재적 진전을 나타낸다. 전압 개폐 칼슘 채널의 α2δ-1 소단위에 대한 높은 친화력 결합은 11.1시간의 해리 반감기로 지속적인 진통 효과를 초래한다. 또한 중추신경계 부작용과 관련된 소뇌 α2δ-2 소단위에서 활성이 감소되었다 (Domon et al., 2018; Kato et al., 2021).

아시아 인구를 대상으로 한 3상 시험은 미로가발린 대 프레가발린의 통증 감소가 40% 대 38%이며, 졸음(14.5% 대 20.9%) 및 현기증(10.9% 대 19.4%) 발생률이 유의하게 낮음을 보여준다. (Baba et al., 2019; Kato et al., 2021).

이 무작위 대조 시험은 당뇨병성 말초 신경병증 통증(DPNP) 관리를 위한 미로가발린과 프레가발린의 효능, 안전성 및 환자 보고 결과를 평가하고 비교하는 것을 목표로 한다.

근거 당뇨병성 말초 신경병증 통증(DPNP)에 프레가발린 및 기타 가바펜티노이드의 광범위한 사용에도 불구하고, 상당수의 환자가 여전히 불충분한 통증 완화와 참을 수 없는 부작용, 특히 졸음 및 현기증과 같은 중추신경계 관련 증상을 경험한다.

이러한 한계는 종종 낮은 순응도와 높은 중단률을 초래하여 궁극적으로 환자 결과와 삶의 질을 저해한다.

미로가발린은 α2δ-1 소단위에 대한 향상된 선택성과 느린 해리 프로필을 가진 유망한 차세대 α2δ 리간드로 부상했다.

미로가발린에 관한 대부분의 사용 가능한 데이터는 단기, 위약 대조 시험이나 동질적인 아시아 인구에서 수행된 연구에서 도출되었다.

환자 보고 결과, 효능 및 내약성을 기반으로, 미로가발린과 프레가발린 간의 비교는 여전히 불충분하다.

기존 메타분석 또한 임상 지침을 개발하고 개인 맞춤형 치료를 최적화하기 위한 강력한 비교 시험의 필요성을 강조한다.

또한 이전 연구는 종종 신경병증 통증 관리에서 중요한 결과로 점점 더 인식되고 있는 삶의 질, 수면 방해 및 치료 만족도에 대한 포괄적인 평가가 부족했다.

이러한 격차를 고려하여, 당뇨병성 말초 신경병증 통증(DPNP) 관리를 위한 미로가발린 대 프레가발린의 효능, 안전성 및 환자 보고 결과를 평가하기 위한 무작위, 대조, 비교 연구가 필수적이다.

연구 질문 미로가발린은 당뇨병성 말초 신경병증 통증 관리에 효과적이고 안전한가?

목표:

일반 목표:

당뇨병성 말초 신경병증 통증에서 미로가발린의 효능과 안전성 평가.

구체적 목표:

1. NPS 및 LANSS를 통해 신경병증 통증 강도 감소에서 미로가발린과 프레가발린의 효능 측정 및 비교
2. 미로가발린과 프레가발린의 안전성 프로필 평가 및 비교,
3. 미로가발린과 프레가발린 간 환자 보고 삶의 질(QoL) 차이 평가.

방법론 연구 설계: 단일 맹검 무작위 대조 시험 연구 장소: 이 연구는 방글라데시 의과대학(BMU) 마취, 진통 및 중환자 의학과 통증 의학 및 국소 마취 분과에서 수행될 것이다.

연구 기간: 1년 연구 대상 인구: 연구 기간 동안 통증 클리닉을 방문할 당뇨병성 말초 신경병증 통증 진단 환자 표본 추출 방법: 연속 표본 추출 그룹화: 환자는 두 개의 평행 그룹으로 할당될 것이다 - 그룹 P - 프레가발린 50 mg을 1일 1회 투여받을 것이다. 환자의 내약성에 따라 용량은 1일 2회 50 mg으로 증가될 수 있다. 그런 다음 점진적으로 최대 1일 2회 200 mg까지 용량을 증가시킨다.

그룹 M - 처음에 미로가발린 2.5 mg을 1일 1회 투여받을 것이다. 환자의 내약성에 따라 용량은 1일 2회 2.5 mg으로 증가될 수 있다. 그런 다음 점진적으로 최대 1일 2회 10 mg까지 용량을 증가시킨다.

변수:

독립 변수

• 그룹 P- 프레가발린(대조군)
• 그룹 M- 미로가발린(중재군) 종속 변수(결과 변수)
• 통증 강도: 신경병증 통증 척도(NPS)로 측정 및 리즈 신경병증 증상 및 징후 평가(LANSS)로 확인
• 부작용(안전성): 빈도, 심각도 및 부작용 유형, CTCAE v5.0으로 평가
• 삶의 질(QoL): SF-36 설문지를 사용하여 측정

통제 변수:

• 나이
• 성별
• 체질량 지수(BMI)

잠재적 교란 변수:

• 질병 심각도(신경병증 단계)
• 동반 질환(신장 장애, 간 장애)
• 동시 치료(물리 치료, 진통제)

선정 기준

포함 기준:

다음이 포함 기준이 될 것이다:

• 당뇨병성 신경병증(토론토 점수 ≥6)이 있는 성인(≥40세).
• 표준 치료에도 불구하고 지속적인 통증(NPS).
• 안정된 당뇨병 관리(HbA1c ≤8.5%).

제외 기준:

다음이 제외 기준이 될 것이다:

심한 신장/간 장애(eGFR <30 mL/min, ALT >3× ULN).

• 가바펜티노이드에 대한 약물 알레르기 병력.
• 오피오이드 또는 기타 신경병증 통증 약물의 동시 사용.
• 임신 또는 수유.
• 암 통증
• 포착 신경근병증

연구 절차

무작위화:

• 기초 평가 후, 참가자는 컴퓨터 생성 블록 무작위화를 사용하여 그룹 P 또는 그룹 M으로 무작위 할당(1:1)될 것이다.
• 할당은 밀봉된 불투명 봉투를 사용하여 은폐될 것이다.
• 결과 평가자는 그룹 할당에 대해 맹검 처리될 것이다. 연구 등록 후, 참가자의 현재 신경병증 통증 약물은 프로토콜 및 의학적 감독 하에 약물 반감기에 따른 세척 기간 동안 중단될 것이다. 신경병증에 영향을 미치지 않는 동반 약물은 계속될 수 있다.

참가자는 기초 및 1, 2, 4, 6, 8주차 예정된 추적 관찰 시 평가될 것이다. 용량은 사전 지정된 기준에 따라 부작용 또는 내약성에 따라 조정될 것이다.

기초 평가:

초기 방문 시, 모든 참가자는 다음을 받을 것이다:

• 상세한 병력 및 신체 검사.
• 기초 실험실 검사(HbA1c, 신장 및 간 기능 검사).
• 신경병증 통증 척도(NPS)를 사용한 신경병증 통증 기초 평가.
• SF-36을 사용한 삶의 질 평가.

약물 투여:

그룹 P (프레가발린):

• 용량 적정: 1일 1회 50 mg (7일) → 1일 2회 50 mg (7일) → 1일 2회 100 mg (7일).
• 최대 유지 용량: 남은 주 동안 1일 2회 100 mg.

그룹 M (미로가발린):

• 용량 적정: 1일 1회 2.5 mg (5일) → 1일 2회 2.5 mg (7일) → 1일 2회 5 mg (7일).
• 최대 유지 용량: 남은 주 동안 1일 2회 10 mg.
• 내약성에 따라 프로토콜에 따라 용량 조정이 허용될 것이다.
• 구제 약물: 필요한 경우 파라세타몬 ≤2g/일 허용.

데이터 수집 및 모니터링:

• 데이터 수집: 데이터 수집에는 나이, 성별, 체중, BMI 및 증상 지속 기간과 같은 초기 인구통계학적 및 임상적 특성이 포함되며, 평균 ± 표준 편차 또는 백분율과 함께 빈도로 제시된다. 선별(첫 방문) 중 임상 평가는 통증 점수(NPS), 삶의 질 측정(SF-36) 및 실험실 값을 문서화한다.

두 번째 방문 및 각 후속 추적 관찰에서, 부작용 보고, 순응도 설문지 및 삶의 질 척도(SF-36)를 포함한 안전성 매개변수가 문서화된다. 통증 점수, 삶의 질 지수, 용량 조정, 부작용 심각도(CTCAE) 및 환자 순응도를 포함한 종적 증상 개선은 8주 연구 기간 동안 매 방문 시 추적된다.

용량 증가 또는 감소가 필요한지 여부를 기록하는 데 특별한 주의를 기울이며, 중단이 필요할 수 있는 심각한 부작용은 즉시 검토를 위해 표시된다.

모든 데이터는 사전 형식화된 구조화된 데이터 수집 시트에 기록될 것이다.

환자 지침 및 중재 후 관리:

환자는 다음을 받을 것이다:

• 약물 사용 및 부작용 보고에 대한 서면 및 구두 지침.
• 연구 중 새로운 통증 약물 또는 치료를 피하도록 조언.
• 안정된 당뇨병 관리 유지 및 변경 사항 보고에 대한 안내.

결과 측정:

시험의 주요 결과는 기초, 4주차 및 8주차에서 NPS 총 점수로 측정된 신경병증 통증 강도의 변화이다. 임상적으로 의미 있는 통증 감소는 기초 대비 NPS 점수가 최소 50% 감소하는 것으로 정의된다.

2차 결과는 안전성 및 내약성에 초점을 맞추며, 추적 관찰 주 동안 CTCAE v5.0 기준을 사용하여 체계적으로 문서화된 부작용의 빈도 및 심각도로 평가된다. 여기에는 현기증, 졸음, 말초 부종 및 심각한 의학적 사건뿐만 아니라 부작용으로 인한 중단률 추적이 포함된다.

삶의 질 개선은 연구 기간 동안 신체 기능, 통증 방해 및 정신 건강 변화를 평가하는 SF-36 설문지의 연속적 시행을 사용하여 평가된다.

데이터 분석 수집된 모든 데이터는 SPSS 버전 25 또는 R과 같은 검증된 소프트웨어를 사용하여 철저한 통계 분석을 거칠 것이다. 나이, 체중, BMI, NPS 및 SF-36 점수를 포함한 연속 데이터는 평균과 표준 편차로 제시되며 데이터 분포에 따라 모수적 또는 비모수적 검정을 사용하여 분석될 것이다. 성별 분포, 부작용 발생률 및 용량 조정 빈도와 같은 범주형 변수는 빈도 및 백분율로 요약되며 적절하게 카이제곱 또는 피셔의 정확 검정을 사용하여 분석될 것이다.

주요 효능 분석은 두 그룹 간 시간 경과에 따른 NPS 점수 변화를 비교하기 위해 반복 측정 분산 분석(ANOVA) 또는 혼합 효과 모델을 사용할 것이며, 필요할 경우 다중 대체 기법을 사용하여 주제 내 상관관계 및 결측 데이터를 고려할 것이다. 분석은 주로 의도 치료 분석을 기반으로 수행될 것이다.

삶의 질 점수 및 부작용 발생률과 같은 2차 결과는 기초 값을 조정하여 그룹 간 비교될 것이다. 하위 그룹 분석은 인구통계학적 변수(나이, 성별) 또는 기초 질병 심각도의 효과를 탐색할 수 있다.

통계적 유의성은 양측 p-값 <0.05에서 선언될 것이다.

윤리적 문제 절차, 예상 결과, 가능한 장점 및 단점, 그리고 모든 관련 윤리적 문제를 설명한 후 서면 동의서를 얻을 것이다. 기밀성은 별도의 사물함과 컴퓨터 비밀번호를 사용하여 구두 및 문서로 유지될 것이다. BMU 윤리 검토 위원회가 프로토콜을 승인했다.

기밀성 유지를 위한 윤리적 측면 및 절차.

1. 최소한의 신체적, 심리적, 사회적 및 법적 위험 신체 검사 및 실험실 검사가 있다. 이것들은 사전 동의를 얻고 적절한 안전 프로토콜을 따르고 수행될 것이다.
2. 기밀성 보호 및 익명성 보호를 위해, 각 환자에게 특별 ID 번호가 부여되며, 이는 절차의 모든 단계에서 사용될 것이다.
3. 연구의 성격, 목적, 절차, 위험, 이점 및 의미에 대해 설명한 후 환자로부터 서명된 사전 동의서를 받을 것이다.
4. 여기서는 실험적 신약이 사용되지 않을 것이다.
5. 연구 참가자의 권리와 건강을 보호하기 위해 그들의 이익이 훼손되지 않을 것이다. 모든 연구 참가자는 연구 목적과 관련하여 발생한 모든 합병증에 대한 적절한 치료를 보장받을 것이다.