Effekt og sikkerhed af Mirogabalin ved diabetisk perifer neuropatisk smerte

Introduktion Diabetisk perifer neuropatisk smerte (DPNP) beskrives som smerte, der opstår som en direkte konsekvens af abnormiteter i det somatosensoriske system forårsaget af diabetes mellitus (Greig et al., 2014). Det er en af de mest almindelige og alvorlige komplikationer ved diabetes mellitus, der forekommer hos 50 % af patienter med langvarig sygdom (Pop-Busui et al., 2017).

Diabetisk perifer neuropatisk smerte præsenteres hos 15-25 % af patienter som brændende eller skydende smerte, allodyni og hyperalgesi, som alle forstyrrer søvn, humør og aktivitetsniveau (Russell & Zilliox, 2014; Tesfaye et al., 2011).

Patofysiologien omfatter hyperglykæmi-induceret skade på små nervefibre, dysregulering af natriumkanaler og central sensitivering, hvilket producerer en kompleks smerte tilstand, der ofte er resistent over for traditionelle analgesika (Boulton et al., u.å.; Vinik et al., 2013).

Med eksisterende viden om mekanismen for behandling af smertefuld diabetisk neuropati, eksisterer der dog stadig barrierer i behandlingsmulighederne.

Behandlingen forbliver suboptimal, da færre end 50 % af patienterne opnår tilstrækkelig smertelindring (Finnerup et al., 2015).

Nylig behandling. Alle større internationale behandlingsretningslinjer anvender en step-up-strategi. Førstelinjens terapeutiske muligheder som anbefalet af American Diabetes Association (ADA) og Neurological Institute of Health (NIH), herunder pregabalin (150-600 mg/dag), duloxetin (60-120 mg/dag) og gabapentin (900-3600 mg/dag), er baseret på Level A-evidencer fra flere randomiserede kontrollerede forsøg i diabetisk perifer neuropatisk smerte (Pop-Busui et al., 2017; Anandhanarayanan et al., 2022).

Førstelinje (pregabalin, duloxetin, gabapentin) forbindelser: kun 40 % af patienterne opnår 30-50 % smertelindring (Alyoubi et al., 2021), med afbrydelsesrater over 25 % på grund af bivirkninger.

Pregabalin: Selektiv ligand for α2δ-2-subenheden af spændingsafhængige Ca2+-kanaler. Dets høje affinitet til cerebellær α2δ-2 bidrager til dens CNS-bivirkningsprofil, da α2δ-2-subenheden er essentiel for Purkinje-celle synaptisk transmission og motorisk koordination (Li et al., 2011).

Denne mekanistiske overlapning af analgesiske (α2δ-1) og uønskede (α2δ-2) mål genererer et begrænset terapeutisk vindue, hvilket resulterer i suboptimal analgesisk dosering hos en stor andel af patienter (Zajączkowska et al., 2021).

For smertefuld diabetisk neuropati, for patienter, der er refraktære over for førstelinjemedikamenter, udgør anden- eller tredjelinjemedikamenter yderligere udfordringer.

American Diabetes Association og European Federation of Neurological Societies (EFNS) anbefaler tramadol (50-400 mg/dag) eller tapentadol (50-250 mg/dag) som andenlinjeopioider, med blandede Number Needed to Treat (NNT)-værdier på 5-8.

Deres anvendelse er dog begrænset af risikoen for afhængighed, tolerance og gastrointestinale bivirkninger (Attal et al., 2006; Moulin et al., 2014) Tredjelinjealternativer omfatter topisk capsaicin (8 % plaster), som demonstrerer beskeden effektivitet (en 30 % responsrate) med lokaliseret brændende fornemmelse som en almindelig bivirkning, og Lidocain-infusion, eksplicit administreret til dette formål (Baron et al., 2017). Denne terapeutiske mulighed giver delvis lindring for patienten. Hvad angår effektivitet, tolerabilitet og patienttilfredshed, forlader et betydeligt antal patienter med dårlig compliance (Javed et al., 2018; Zajączkowska et al., 2021).

Mirogabalin, en ny selektiv α2δ-1-ligand, repræsenterer en potentiel fremskridt i behandlingen af smertefuld diabetisk neuropati ved at målrette patofysiologien af neuropatisk smerte samtidig med at reducere bivirkninger. Dets høje affinitetsbinding til α2δ-1-subenheden af spændingsstyrede calciumkanaler resulterer i en langvarig analgesisk effekt, med en 11,1-timers dissociationshalveringstid. Derudover har det reduceret aktivitet ved cerebellær α2δ-2-subenhed, der er involveret i CNS-bivirkninger (Domon et al., 2018; Kato et al., 2021).

Fase III-forsøg i asiatiske populationer demonstrerer, at mirogabalin versus pregabalin med smertereduktion er 40 % vs. 38 %, med signifikant lavere forekomst af søvnighed (14,5 % vs. 20,9 %) og svimmelhed (10,9 % vs. 19,4 %). (Baba et al., 2019; Kato et al., 2021).

Dette randomiserede kontrollerede forsøg har til formål at evaluere og sammenligne effektiviteten, sikkerheden og patientrapporterede resultater af mirogabalin og pregabalin til behandling af Diabetisk Perifer Neuropatisk Smerte (DPNP).

Rationale På trods af den udbredte anvendelse af pregabalin og andre gabapentinoider til Diabetisk Perifer Neuropatisk Smerte (DPNP), oplever en betydelig andel af patienter fortsat utilstrækkelig smertelindring og uudholdelige bivirkninger, især CNS-relaterede symptomer såsom søvnighed og svimmelhed.

Disse begrænsninger resulterer ofte i dårlig adherence og høje afbrydelsesrater, hvilket i sidste ende kompromitterer patientresultater og livskvalitet.

Mirogabalin er opstået som et lovende næste-generation α2δ-ligand med forbedret selektivitet for α2δ-1-subenheden og en langsommere dissociationsprofil.

De fleste tilgængelige data vedrørende Mirogabalin stammer fra kortvarige, placebokontrollerede forsøg eller undersøgelser udført i homogene asiatiske populationer.

Baseret på patientrapporterede resultater, effektivitet & tolerabilitet, forbliver sammenligningen mellem mirogabalin og pregabalin utilstrækkelig.

De eksisterende metaanalyser fremhæver også behovet for robuste komparative forsøg for at udvikle kliniske retningslinjer og optimere individualiseret terapi.

Desuden har tidligere undersøgelser ofte manglet en omfattende vurdering af livskvalitet, søvnforstyrrelser og behandlingstilfredshed, som i stigende grad anerkendes som kritiske resultater i behandlingen af neuropatisk smerte.

I betragtning af disse huller er et randomiseret, kontrolleret, komparativt studie essentielt for at evaluere effektiviteten, sikkerheden og patientrapporterede resultater af mirogabalin versus pregabalin til behandling af Diabetisk Perifer Neuropatisk Smerte (DPNP).

Forskningsspørgsmål Er Mirogabalin effektiv og sikker i behandlingen af diabetisk perifer neuropatisk smerte?

Mål:

Generelt mål:

Evaluering af effektiviteten og sikkerheden af mirogabalin ved diabetisk perifer neuropatisk smerte.

Specifikke mål:

1. At måle og sammenligne effektiviteten af mirogabalin og pregabalin i at reducere neuropatisk smerteintensitet ved NPS & LANSS
2. At evaluere og sammenligne sikkerhedsprofilerne for mirogabalin og pregabalin,
3. At vurdere forskelle i patientrapporteret livskvalitet (QoL) mellem mirogabalin og pregabalin.

Metodologi Studiedesign: Dette vil være et single-blind randomiseret kontrolleret forsøg Studieområde: Dette studie vil blive udført i Division of Pain Medicine and Regional Anaesthesia, Department of Anaesthesia, Analgesia and Intensive Care Medicine, Bangladesh Medical University (BMU).

Studievarighed: Et år Studiepopulation: Patienter diagnosticeret med diabetisk perifer neuropatisk smerte, der vil besøge smerteklinikken i studieperioden Prøveudtagningsmetode: Konsekutiv prøveudtagning Gruppering: Patienterne vil blive allokeret i to parallelle grupper - Gruppe P -vil administreres pregabalin 50 mg en gang dagligt. Afhængigt af patientens tolerabilitet, vil dosen øges til 50 mg to gange dagligt. Derefter øges dosen gradvist op til maksimalt 200 mg to gange dagligt.

Gruppe M - vil oprindeligt modtage mirogabalin 2,5 mg en gang dagligt. Afhængigt af patientens tolerabilitet, kan dosen øges til 2,5 mg to gange dagligt. Derefter øges dosen gradvist op til maksimalt 10 mg to gange dagligt.

Variabler:

Uafhængige Variabler

• Gruppe P- Pregabalin (kontrolgruppe)
• Gruppe M- Mirogabalin (interventionsgruppe) Afhængige Variabler (Resultatvariabler)
• Smerteintensitet: Målt ved Neuropathic Pain Scale (NPS) og Bekræftet ved Leeds Assessment of Neuropathic Symptoms and Signs (LANSS)
• Bivirkninger (Sikkerhed): Hyppighed, alvorlighed og type af bivirkninger, vurderet ved CTCAE v5.0
• Livskvalitet (QoL): Målt ved hjælp af SF-36-spørgeskemaet

Kontrollerede Variabler:

• Alder
• Køn
• Body Mass Index (BMI)

Potentielle Forvirrende Variabler:

• Sygdomsalvorlighed (neuropatistadie)
• Komorbiditeter (nyreinsufficiens, leversvigt)
• Samtidige terapier (fysioterapi, analgesika)

Udvælgelseskriterier

Inklusionskriterier:

Følgende vil være inklusionskriterierne:

• Voksne (≥40 år) med diabetisk neuropati (Toronto score ≥6).
• Persisterende smerte (NPS) på trods af standardterapi.
• Stabil diabetesbehandling (HbA1c ≤8,5%).

Eksklusionskriterier:

Følgende vil være eksklusionskriterier:

Svær nyre-/leversvigt (eGFR <30 mL/min, ALT >3× ULN).

• Historie med lægemiddelallergi over for gabapentinoider.
• Samtidig brug af opioider eller andre neuropatiske smertemedikamenter.
• Graviditet eller amning.
• Kræftsmerte
• Indfangningsradikulopati

Studieprocedure

Randomisering:

• Efter baselinevurderinger vil deltagerne blive randomiseret (1:1) i Gruppe P eller Gruppe M ved hjælp af computer-genereret blokrandomisering.
• Allokering vil blive skjult ved hjælp af forseglede, uigennemsigtige kuverter.
• Resultatvurderer vil være blindet for gruppetildelingen. Efter indskrivelse i studiet vil deltagernes nuværende neuropatiske smertemedikamenter blive afbrudt i en washout-periode (i henhold til lægemiddelhalveringstider), i henhold til protokol og under medicinsk tilsyn. Samtidige mediciner, der ikke påvirker neuropati, kan fortsættes.

Deltagere vil blive evalueret ved baseline og under planlagte opfølgninger ved uge 1, 2, 4, 6 og 8. Doser vil blive justeret for bivirkninger eller intolerance i overensstemmelse med foruddefinerede kriterier.

Baselinevurdering:

Ved det indledende besøg vil alle deltagere gennemgå:

• Detaljeret medicinsk historie og fysisk undersøgelse.
• Baseline laboratorieundersøgelser (HbA1c, nyre- og leverfunktionstests).
• Baseline vurdering af neuropatisk smerte ved hjælp af Neuropathic Pain Scale (NPS).
• Livskvalitetsvurdering ved hjælp af SF-36.

Lægemiddeladministration:

Gruppe P (Pregabalin):

• Dosistitrering: 50 mg en gang dagligt (7 dage) →50 mg to gange dagligt( 7 dage) → 100 mg to gange dagligt (7 dage).
• Maksimal vedligeholdelsesdosis: 100 mg to gange dagligt for de resterende uger.

Gruppe M (Mirogabalin):

• Dosistitrering: 2,5 mg en gang dagligt (5 dage) → 2,5 mg to gange dagligt (7 dage) → 5 mg to gange dagligt (7 dage).
• Maksimal vedligeholdelsesdosis: 10 mg to gange dagligt for de resterende uger.
• Dosisjusteringer vil være tilladt for intolerance i henhold til protokol.
• Redningsmedicin: Paracetamol ≤2g/dag tilladt hvis nødvendigt.

Dataindsamling og Overvågning:

• Dataindsamling: Dataindsamling omfatter indledende demografiske og kliniske karakteristika, såsom alder, køn, vægt, BMI og symptomvarighed, præsenteret som middelværdi ± standardafvigelse eller som antal med procenter. Kliniske vurderinger under screeningen (første besøg) dokumenterer smerte scores (NPS), livskvalitetsmål (SF-36) og laboratorieværdier.

Ved det andet besøg og hver efterfølgende opfølgning dokumenteres sikkerhedsparametre, herunder rapportering af bivirkninger, compliance-spørgeskemaer og livskvalitetsskalaer (SF-36). Longitudinal symptomforbedring, herunder smerte scores, livskvalitetsindeks, dosisjusteringer, bivirkningsalvorlighed (CTCAE) og patientcompliance, spores ved hvert besøg gennem hele 8-ugers studiet.

Særlig opmærksomhed rettes mod at registrere, om stigninger eller fald i dosering er nødvendige, og eventuelle alvorlige bivirkninger, der kan kræve afbrydelse, flagges til øjeblikkelig gennemgang.

Alle data vil blive registreret i et forformateret struktureret dataindsamlingsark.

Patientinstruktioner og Postinterventionspleje:

Patienter vil modtage:

• Skriftlige og verbale instruktioner om lægemiddelanvendelse og rapportering af bivirkninger.
• Råd om at undgå nye smertemedikamenter eller terapier under studiet.
• Vejledning om at opretholde stabil diabetesbehandling og rapportere eventuelle ændringer.

Resultatmål:

Forsøgets primære resultat er ændringen i neuropatisk smerteintensitet målt ved NPS total score fra baseline, 4. uge og uge 8. Klinisk meningsfuld smertereduktion defineres som et fald på mindst 50 % i NPS-scoren fra baseline.

De sekundære resultater fokuserer på sikkerhed og tolerabilitet, vurderet ved hyppigheden og alvorligheden af bivirkninger dokumenteret systematisk ved hjælp af CTCAE v5.0-kriterier under opfølgningsugerne. Dette inkluderer svimmelhed, søvnighed, perifert ødem og eventuelle alvorlige medicinske hændelser, samt sporing af afbrydelsesrater på grund af bivirkninger.

Forbedring af livskvalitet vurderes ved hjælp af seriel administration af SF-36-spørgeskemaet, som evaluerer ændringer i fysisk funktion, smerteforstyrrelser og mental sundhed gennem studieperioden.

Dataanalyse Alle indsamlede data vil gennemgå grundig statistisk analyse ved hjælp af valideret software såsom SPSS version 25 eller R. Kontinuerte data, herunder alder, vægt, BMI, NPS og SF-36-scorer, vil blive præsenteret som middelværdier med standardafvigelser og analyseret ved hjælp af parametriske eller ikke-parametriske tests, afhængigt af datadistributionen. Kategoriske variabler såsom kønsfordeling, bivirkningsforekomst og dosisjusteringsfrekvenser vil blive opsummeret som antal og procenter og analyseret ved hjælp af Chi-square eller Fisher's eksakte tests, som passende.

Den primære effektivitetsanalyse vil anvende repeated-measures analysis of variance (ANOVA) eller mixed-effects-modeller for at sammenligne ændringer i NPS-scorer over tid mellem de to grupper, idet der tages højde for within-subject korrelationer og manglende data ved hjælp af multiple imputationsteknikker, når nødvendigt. Analysen vil primært blive udført på en intention-to-treat-basis.

Sekundære resultater, såsom livskvalitetsscorer og bivirkningsrater, vil blive sammenlignet mellem grupper, justeret for baselineværdier. Undergruppeanalyser kan udforske effekter af demografiske variabler (alder, køn) eller baseline sygdomsalvorlighed.

Statistisk signifikans vil blive erklæret ved en to-sidet p-værdi <0,05.

Etisk problem Informeret skriftlig samtykke vil blive indhentet efter at have forklaret proceduren, forventede resultater, mulige fordele og ulemper og alle relevante etiske spørgsmål. Fortrolighed vil blive opretholdt både verbalt og i dokumenter ved hjælp af en separat locker og en computeradgangskode. BMU Ethical Review Committee godkendte protokollen.

Etiske aspekter og procedurer for opretholdelse af fortrolighed.

1. Der er minimale fysiske, psykologiske, sociale og juridiske risici ved fysiske undersøgelser og laboratorieundersøgelser. Disse vil blive udført efter at have indhentet informeret samtykke og følge korrekte sikkerhedsprotokoller.
2. For at sikre fortrolighed og beskytte anonymitet vil hver af patienterne modtage et specielt ID-nummer, som vil blive fulgt i hvert trin af proceduren.
3. Et underskrevet informeret samtykke vil blive taget fra patienten efter at have forklaret dem om studiet art, mål, procedure, risici, fordele og implikationer.
4. Ingen eksperimentelle nye lægemidler vil blive anvendt her.
5. Studiedeltagernes interesser vil ikke blive kompromitteret for at beskytte deres rettigheder og sundhed. Alle studiedeltagere vil blive forsikret om tilstrækkelig behandling af eventuelle komplikationer udviklet i relation til studieformålet.