Efficacia e sicurezza di Mirogabalin nel dolore neuropatico periferico diabetico

Introduzione Il dolore neuropatico periferico diabetico (DPNP) è descritto come un dolore che origina come conseguenza diretta di un'anomalia del sistema somatosensoriale causata dal diabete mellito (Greig et al., 2014).
È una delle complicanze più comuni e gravi del diabete mellito, che si verifica nel 50% dei pazienti con malattia di lunga data (Pop-Busui et al., 2017).

Il dolore neuropatico periferico diabetico si presenta nel 15-25% dei pazienti come dolore bruciante o lancinante, allodinia e iperalgesia, tutti fattori che interferiscono con il sonno, l'umore e i livelli di attività (Russell & Zilliox, 2014; Tesfaye et al., 2011).

La fisiopatologia include lesioni delle piccole fibre nervose indotte da iperglicemia, disregolazione dei canali del sodio e sensibilizzazione centrale, producendo uno stato di dolore complesso spesso resistente agli analgesici tradizionali (Boulton et al., n.d.; Vinik et al., 2013).

Tuttavia, nonostante la conoscenza preesistente del meccanismo del trattamento della neuropatia diabetica dolorosa, attualmente esistono barriere nelle opzioni terapeutiche.

Rimane subottimale poiché meno del 50% dei pazienti riceve un adeguato sollievo dal dolore (Finnerup et al., 2015).

Trattamento recente.
Tutte le principali linee guida internazionali di trattamento utilizzano una strategia di intensificazione graduale.
Le opzioni terapeutiche di prima linea raccomandate dall'American Diabetes Association (ADA) e dal Neurological Institute of Health (NIH), inclusi pregabalin (150-600 mg/giorno), duloxetina (60-120 mg/giorno) e gabapentin (900-3600 mg/giorno), si basano su evidenze di Livello A provenienti da numerosi studi controllati randomizzati sul dolore neuropatico periferico diabetico (Pop-Busui et al., 2017; Anandhanarayanan et al., 2022).

Composti di prima linea (pregabalin, duloxetina, gabapentin): solo il 40% dei pazienti raggiunge un sollievo dal dolore del 30-50% (Alyoubi et al., 2021), con tassi di interruzione superiori al 25% a causa di eventi avversi.

Pregabalin: Ligando selettivo per la subunità α2δ-2 dei canali del Ca2+ voltaggio-dipendenti.
La sua alta affinità per α2δ-2 cerebellare contribuisce al suo profilo di effetti collaterali a livello del sistema nervoso centrale, poiché la subunità α2δ-2 è essenziale per la trasmissione sinaptica delle cellule di Purkinje e la coordinazione motoria (Li et al., 2011).

Questa sovrapposizione meccanicistica tra bersagli analgesici (α2δ-1) e avversi (α2δ-2) genera una finestra terapeutica limitata, risultando in un dosaggio analgesico subottimale in una grande proporzione di pazienti (Zajączkowska et al., 2021).

Per la neuropatia diabetica dolorosa, per i pazienti refrattari agli agenti di prima linea, gli agenti di seconda o terza linea pongono ulteriori sfide.

L'American Diabetes Association e la European Federation of Neurological Societies (EFNS) raccomandano tramadolo (50-400 mg/giorno) o tapentadolo (50-250 mg/giorno) come oppioidi di seconda linea, con valori di Numero Necessario da Trattare (NNT) misti di 5-8.

Tuttavia, il loro utilizzo è limitato dal rischio di dipendenza, tolleranza ed effetti collaterali gastrointestinali (Attal et al., 2006; Moulin et al., 2014). Le alternative di terza linea includono capsaicina topica (cerotto all'8%), che dimostra un'efficacia modesta (tasso di risposta del 30%) con bruciore localizzato come effetto collaterale comune, e infusione di lidocaina, somministrata esplicitamente a tale scopo (Baron et al., 2017).
Questa opzione terapeutica fornisce un sollievo parziale per il paziente.
Tuttavia, riguardo a efficacia, tollerabilità e soddisfazione del paziente, un numero significativo di pazienti presenta scarsa aderenza (Javed et al., 2018; Zajączkowska et al., 2021).

Mirogabalin, un nuovo ligando selettivo α2δ-1, rappresenta un potenziale progresso nella gestione della neuropatia diabetica dolorosa, mirando alla fisiopatologia del dolore neuropatico mentre mitiga gli effetti avversi.
Il suo legame ad alta affinità con la subunità α2δ-1 dei canali del calcio voltaggio-dipendenti risulta in un effetto analgesico prolungato, con un'emivita di dissociazione di 11,1 ore.
Inoltre, ha un'attività ridotta sulla subunità α2δ-2 cerebellare implicata negli effetti collaterali a livello del sistema nervoso centrale (Domon et al., 2018; Kato et al., 2021).

Studi di fase III in popolazioni asiatiche dimostrano che mirogabalin rispetto a pregabalin con riduzione del dolore è 40% vs. 38%, con incidenze significativamente inferiori di sonnolenza (14,5% vs. 20,9%)
e vertigini (10,9% vs. 19,4%).
(Baba et al., 2019; Kato et al., 2021).

Questo studio controllato randomizzato mira a valutare e confrontare l'efficacia, la sicurezza e gli esiti riportati dai pazienti di mirogabalin e pregabalin per la gestione del Dolore Neuropatico Periferico Diabetico (DPNP).

Razionale Nonostante l'uso diffuso di pregabalin e altri gabapentinoidi per il Dolore Neuropatico Periferico Diabetico (DPNP), una proporzione sostanziale di pazienti continua a sperimentare un sollievo dal dolore inadeguato ed effetti avversi intollerabili, in particolare sintomi correlati al sistema nervoso centrale come sonnolenza e vertigini.

Queste limitazioni spesso risultano in scarsa aderenza e alti tassi di interruzione, compromettendo infine gli esiti e la qualità della vita dei pazienti.

Mirogabalin è emerso come un promettente ligando α2δ di nuova generazione con selettività potenziata per la subunità α2δ-1 e un profilo di dissociazione più lento.

La maggior parte dei dati disponibili su Mirogabalin derivano da studi a breve termine, controllati con placebo o condotti in popolazioni asiatiche omogenee.

Basandosi sugli esiti riportati dai pazienti, efficacia e tollerabilità, il confronto tra mirogabalin e pregabalin rimane insufficiente.

Le meta-analisi esistenti evidenziano anche la necessità di studi comparativi robusti per sviluppare linee guida cliniche e ottimizzare la terapia individualizzata.

Inoltre, studi precedenti hanno spesso mancato una valutazione completa della qualità della vita, dell'interferenza del sonno e della soddisfazione del trattamento, che sono sempre più riconosciuti come esiti critici nella gestione del dolore neuropatico.

Date queste lacune, uno studio comparativo controllato randomizzato è essenziale per valutare l'efficacia, la sicurezza e gli esiti riportati dai pazienti di mirogabalin rispetto a pregabalin per la gestione del Dolore Neuropatico Periferico Diabetico (DPNP).

Domande di ricerca Mirogabalin è efficace e sicuro nella gestione del dolore neuropatico periferico diabetico?

Obiettivi:

Obiettivo generale:

Valutazione dell'efficacia e della sicurezza di mirogabalin nel dolore neuropatico periferico diabetico.

Obiettivi specifici:

1. Misurare e confrontare l'efficacia di mirogabalin e pregabalin nel ridurre l'intensità del dolore neuropatico mediante NPS e LANSS
2. Valutare e confrontare i profili di sicurezza di mirogabalin e pregabalin,
3. Valutare le differenze nella qualità della vita (QoL) riportata dai pazienti tra mirogabalin e pregabalin.

Metodologia Disegno dello studio: Questo sarà uno studio controllato randomizzato in singolo cieco Luogo dello studio: Questo studio sarà condotto nella Divisione di Medicina del Dolore e Anestesia Regionale, Dipartimento di Anestesia, Analgesia e Medicina Intensiva, Bangladesh Medical University (BMU).

Durata dello Studio: Un anno Popolazione dello Studio: Pazienti con diagnosi di dolore neuropatico periferico diabetico che visiteranno la clinica del dolore durante il periodo di studio Metodo di campionamento: Campionamento consecutivo Gruppi: I pazienti saranno assegnati a due gruppi paralleli - Gruppo P - riceverà pregabalin 50 mg una volta al giorno.
A seconda della tollerabilità del paziente, la dose sarà aumentata a 50 mg due volte al giorno.
Quindi aumentare gradualmente la dose fino a un massimo di 200 mg due volte al giorno.

Gruppo M - riceverà inizialmente mirogabalin 2,5 mg una volta al giorno.
A seconda della tollerabilità del paziente, la dose può essere aumentata a 2,5 mg due volte al giorno.
Quindi aumentare gradualmente la dose fino a un massimo di 10 mg due volte al giorno.

Variabili:

Variabili Indipendenti

• Gruppo P- Pregabalin (gruppo di controllo)
• Gruppo M- Mirogabalin (gruppo di intervento) Variabili Dipendenti (Variabili di Esito)
• Intensità del Dolore: Misurata dalla Neuropathic Pain Scale (NPS) e Confermata dal Leeds Assessment of Neuropathic Symptoms and Signs (LANSS)
• Eventi Avversi (Sicurezza): Frequenza, gravità e tipo di eventi avversi, valutati mediante CTCAE v5.0
• Qualità della Vita (QoL): Misurata utilizzando il questionario SF-36

Variabili Controllate:

• Età
• Genere
• Indice di Massa Corporea (BMI)

Variabili Confondenti Potenziali:

• Gravità della malattia (stadio della neuropatia)
• Comorbidità (insufficienza renale, insufficienza epatica)
• Terapie concomitanti (fisioterapia, analgesici)

Criteri di selezione

Criteri di inclusione:

I seguenti saranno i criteri di inclusione:

• Adulti (≥40 anni) con neuropatia diabetica (punteggio Toronto ≥6).
• Dolore persistente (NPS) nonostante terapia standard.
• Gestione stabile del diabete (HbA1c ≤8,5%).

Criteri di esclusione:

I seguenti saranno criteri di esclusione:

Insufficienza renale/epatica grave (eGFR <30 mL/min, ALT >3× ULN).

• Storia di allergia ai gabapentinoidi.
• Uso concomitante di oppioidi o altri farmaci per il dolore neuropatico.
• Gravidanza o allattamento.
• Dolore oncologico
• Radicolopatia da intrappolamento

Procedura dello Studio

Randomizzazione:

• Dopo le valutazioni basali, i partecipanti saranno randomizzati (1:1) nel Gruppo P o Gruppo M utilizzando randomizzazione a blocchi generata al computer.
• L'allocazione sarà nascosta utilizzando buste sigillate opache.
• Il valutatore degli esiti sarà cieco all'allocazione dei gruppi.
  Dopo l'arruolamento nello studio, i farmaci attuali per il dolore neuropatico dei partecipanti saranno sospesi per un periodo di washout (secondo le emivite dei farmaci), come da protocollo e sotto supervisione medica.
  Farmaci concomitanti che non influenzano la neuropatia possono essere continuati.

I partecipanti saranno valutati al basale e durante i follow-up programmati alle settimane 1, 2, 4, 6 e 8. Le dosi saranno aggiustate per effetti avversi o intolleranza in accordo con criteri prestabiliti.

Valutazione Basale:

Alla visita iniziale, tutti i partecipanti subiranno:

• Anamnesi dettagliata ed esame fisico.
• Indagini di laboratorio basali (HbA1c, test di funzionalità renale ed epatica).
• Valutazione basale del dolore neuropatico utilizzando la Neuropathic Pain Scale (NPS).
• Valutazione della qualità della vita utilizzando SF-36.

Somministrazione del Farmaco:

Gruppo P (Pregabalin):

• Titolazione della dose: 50 mg una volta al giorno (7 giorni) →50 mg due volte al giorno (7 giorni) → 100 mg due volte al giorno (7 giorni).
• Dose di mantenimento massima: 100 mg due volte al giorno per le settimane rimanenti.

Gruppo M (Mirogabalin):

• Titolazione della dose: 2,5 mg una volta al giorno (5 giorni) → 2,5 mg due volte al giorno (7 giorni) → 5 mg due volte al giorno (7 giorni).
• Dose di mantenimento massima: 10 mg due volte al giorno per le settimane rimanenti.
• Saranno consentiti aggiustamenti della dose per intolleranza come da protocollo.
• Farmaco di soccorso: Paracetamolo ≤2g/giorno permesso se necessario.

Raccolta Dati e Monitoraggio:

• Raccolta Dati: La raccolta dati include caratteristiche demografiche e cliniche iniziali, come età, sesso, peso, BMI e durata dei sintomi, presentate come media ± deviazione standard o come conteggi con percentuali.
Le valutazioni cliniche durante lo screening (prima visita) documentano punteggi del dolore (NPS), misure di qualità della vita (SF-36) e valori di laboratorio.

Alla seconda visita e a ogni follow-up successivo, i parametri di sicurezza, inclusa la segnalazione di eventi avversi, questionari di aderenza e scale di qualità della vita (SF-36), sono documentati.
Il miglioramento longitudinale dei sintomi, inclusi punteggi del dolore, indici di qualità della vita, aggiustamenti della dose, gravità degli eventi avversi (CTCAE) e aderenza del paziente, è monitorato ad ogni visita durante lo studio di 8 settimane.

Particolare attenzione è data alla registrazione se aumenti o diminuzioni di dosaggio sono necessari, e qualsiasi effetto avverso grave che potrebbe richiedere l'interruzione è segnalato per revisione immediata.

Tutti i dati saranno registrati in un foglio di raccolta dati strutturato preformattato.

Istruzioni ai Pazienti e Cura Post-Intervento:

I pazienti riceveranno:

• Istruzioni scritte e verbali sull'uso del farmaco e sulla segnalazione degli effetti collaterali.
• Consiglio di evitare nuovi farmaci o terapie per il dolore durante lo studio.
• Guida sul mantenimento di una gestione stabile del diabete e sulla segnalazione di eventuali cambiamenti.

Misure di Esito:

L'esito primario della sperimentazione è il cambiamento nell'intensità del dolore neuropatico misurato dal punteggio totale NPS dal basale, 4a settimana e settimana 8. Una riduzione clinicamente significativa del dolore è definita come una diminuzione di almeno il 50% nel punteggio NPS dal basale.

Gli esiti secondari si concentrano su sicurezza e tollerabilità, valutati dalla frequenza e gravità degli eventi avversi documentati sistematicamente utilizzando criteri CTCAE v5.0 durante le settimane di follow-up.
Questo include vertigini, sonnolenza, edema periferico e qualsiasi evento medico grave, oltre al monitoraggio dei tassi di interruzione dovuti a effetti collaterali.

Il miglioramento della qualità della vita è valutato utilizzando somministrazioni seriali del questionario SF-36, che valuta cambiamenti nel funzionamento fisico, interferenza del dolore e salute mentale durante il periodo di studio.

Analisi dei Dati Tutti i dati raccolti saranno sottoposti a un'analisi statistica approfondita utilizzando software validati come SPSS versione 25 o R. Dati continui, inclusi età, peso, BMI, NPS e punteggi SF-36, saranno presentati come medie con deviazioni standard e analizzati utilizzando test parametrici o non parametrici, a seconda della distribuzione dei dati.
Variabili categoriche come distribuzione del sesso, incidenza di eventi avversi e frequenze di aggiustamento della dose saranno riassunte come conteggi e percentuali e analizzate utilizzando test Chi-quadrato o esatto di Fisher, come appropriato.

L'analisi di efficacia primaria utilizzerà analisi della varianza (ANOVA) a misure ripetute o modelli ad effetti misti per confrontare i cambiamenti nei punteggi NPS nel tempo tra i due gruppi, tenendo conto delle correlazioni intra-soggetto e dei dati mancanti utilizzando tecniche di imputazione multipla quando necessario.
L'analisi sarà condotta principalmente su base intention-to-treat.

Esiti secondari, come punteggi di qualità della vita e tassi di eventi avversi, saranno confrontati tra gruppi, aggiustando per i valori basali.
Analisi di sottogruppo potrebbero esplorare effetti di variabili demografiche (età, sesso) o gravità della malattia basale.

La significatività statistica sarà dichiarata a un valore p bilaterale <0,05.

Questioni etiche Il consenso informato scritto sarà ottenuto dopo aver spiegato la procedura, i risultati attesi, i possibili vantaggi e svantaggi, e tutte le questioni etiche rilevanti.
La riservatezza sarà mantenuta sia verbalmente che nei documenti utilizzando un armadietto separato e una password per computer.
Il Comitato di Revisione Etica della BMU ha approvato il protocollo.

Aspetti etici e procedure per mantenere la riservatezza.

1. Ci sono rischi fisici, psicologici, sociali e legali minimi negli esami fisici e nelle indagini di laboratorio.
   Questi saranno effettuati dopo aver ottenuto il consenso informato e seguendo adeguati protocolli di sicurezza.
2. Per salvaguardare la riservatezza e proteggere l'anonimato, a ciascun paziente sarà assegnato un numero ID speciale, che sarà seguito in ogni fase della procedura.
3. Un consenso informato firmato sarà ottenuto dal paziente dopo avergli spiegato la natura, l'obiettivo, la procedura, i rischi, i benefici e le implicazioni dello studio.
4. Nessun nuovo farmaco sperimentale sarà utilizzato qui.
5. Gli interessi dei partecipanti allo studio non saranno compromessi per salvaguardare i loro diritti e salute.
   Tutti i partecipanti allo studio saranno garantiti di un trattamento adeguato per qualsiasi complicanza sviluppata in relazione allo scopo dello studio.