Účinnost a bezpečnost mirogabalinu u diabetické periferní neuropatické bolesti

Úvod Diabetická periferní neuropatická bolest (DPNP) je popsána jako bolest vznikající jako přímý důsledek abnormality somatosenzorického systému způsobené diabetes mellitus (Greig et al., 2014). Jedná se o jednu z nejčastějších a nejzávažnějších komplikací diabetes mellitus, vyskytující se u 50 % pacientů s dlouhodobým onemocněním (Pop-Busui et al., 2017).

Diabetická periferní neuropatická bolest se u 15-25 % pacientů projevuje jako pálení nebo střelavá bolest, alodynie a hyperalgezie, což vše narušuje spánek, náladu a úroveň aktivity (Russell & Zilliox, 2014; Tesfaye et al., 2011).

Patofyziologie zahrnuje hyperglykémií indukované poškození malých nervových vláken, dysregulaci sodíkových kanálů a centrální senzitizaci, což vytváří komplexní bolestivý stav, který je často rezistentní vůči tradičním analgetikům (Boulton et al., n.d.; Vinik et al., 2013).

Přestože existuje předchozí znalost mechanismu léčby bolestivé diabetické neuropatie, stále existují překážky v léčebných možnostech.

Léčba zůstává suboptimální, protože méně než 50 % pacientů dosahuje adekvátní úlevy od bolesti (Finnerup et al., 2015).

Nedávná léčba. Všechny hlavní mezinárodní léčebné směrnice používají strategii postupného navyšování. Léčebné možnosti první linie doporučené Americkou diabetologickou asociací (ADA) a Národním institutem neurologických onemocnění (NIH), včetně pregabalinu (150-600 mg/den), duloxetinu (60-120 mg/den) a gabapentinu (900-3600 mg/den), jsou založeny na důkazech úrovně A z více randomizovaných kontrolovaných studií u diabetické periferní neuropatické bolesti (Pop-Busui et al., 2017; Anandhanarayanan et al., 2022).

Látky první linie (pregabalin, duloxetin, gabapentin): pouze 40 % pacientů dosahuje 30-50% úlevy od bolesti (Alyoubi et al., 2021), s mírou ukončení léčby nad 25 % kvůli nežádoucím účinkům.

Pregabalin: Selektivní ligand pro α2δ-2 podjednotku napěťově závislých Ca2+ kanálů. Jeho vysoká afinita k mozečkové α2δ-2 přispívá k jeho profilu nežádoucích účinků na CNS, protože α2δ-2 podjednotka je nezbytná pro synaptický přenos Purkyňových buněk a motorickou koordinaci (Li et al., 2011).

Toto mechanistické překrytí analgetických (α2δ-1) a nežádoucích (α2δ-2) cílů vytváří omezené terapeutické okno, což vede k suboptimálnímu dávkování analgetik u velkého podílu pacientů (Zajączkowska et al., 2021).

U bolestivé diabetické neuropatie představují pro pacienty refrakterní na léčbu první linie další výzvy látky druhé nebo třetí linie.

Americká diabetologická asociace a Evropská federace neurologických společností (EFNS) doporučují tramadol (50-400 mg/den) nebo tapentadol (50-250 mg/den) jako opioidy druhé linie, se smíšenými hodnotami počtu potřebného k léčbě (NNT) 5-8.

Jejich použití je však omezeno rizikem závislosti, tolerance a gastrointestinálních nežádoucích účinků (Attal et al., 2006; Moulin et al., 2014). Alternativy třetí linie zahrnují topický kapsaicin (8% náplast), který vykazuje skromnou účinnost (30% míra odpovědi) s lokálním pálením jako častým nežádoucím účinkem, a infuzi lidokainu, výslovně podávanou pro tento účel (Baron et al., 2017). Tato terapeutická možnost poskytuje pacientovi částečnou úlevu. Pokud jde o účinnost, snášenlivost a spokojenost pacientů, však značný počet pacientů vykazuje špatnou adherenci (Javed et al., 2018; Zajączkowska et al., 2021).

Mirogabalin, nový selektivní ligand α2δ-1, představuje potenciální pokrok v léčbě bolestivé diabetické neuropatie tím, že cílí na patofyziologii neuropatické bolesti a zároveň zmírňuje nežádoucí účinky. Jeho vysoce afinitní vazba na α2δ-1 podjednotku napěťově řízených kalciových kanálů vede k prodlouženému analgetickému účinku s poločasem disociace 11,1 hodiny. Navíc má sníženou aktivitu na mozečkové α2δ-2 podjednotce spojené s nežádoucími účinky na CNS (Domon et al., 2018; Kato et al., 2021).

Studie fáze III u asijských populací ukazují, že mirogabalin versus pregabalin s redukcí bolesti je 40 % vs. 38 %, s výrazně nižší incidencí ospalosti (14,5 % vs. 20,9 %) a závratí (10,9 % vs. 19,4 %). (Baba et al., 2019; Kato et al., 2021).

Tato randomizovaná kontrolovaná studie si klade za cíl vyhodnotit a porovnat účinnost, bezpečnost a pacienty hlášené výsledky mirogabalinu a pregabalinu v léčbě diabetické periferní neuropatické bolesti (DPNP).

Odůvodnění Navzdory rozšířenému používání pregabalinu a dalších gabapentinoidů pro diabetickou periferní neuropatickou bolest (DPNP) značný podíl pacientů stále zažívá nedostatečnou úlevu od bolesti a nesnesitelné nežádoucí účinky, zejména příznaky související s CNS, jako je ospalost a závratě.

Tato omezení často vedou ke špatné adherenci a vysoké míře ukončení léčby, což v konečném důsledku ohrožuje výsledky pacientů a kvalitu života.

Mirogabalin se objevil jako slibný ligand α2δ-1 nové generace se zvýšenou selektivitou pro α2δ-1 podjednotku a pomalejším profilem disociace.

Většina dostupných údajů o mirogabalinu pochází z krátkodobých placebem kontrolovaných studií nebo studií provedených u homogenních asijských populací.

Na základě pacienty hlášených výsledků, účinnosti a snášenlivosti zůstává srovnání mezi mirogabalinem a pregabalinem nedostatečné.

Stávající metaanalýzy také zdůrazňují potřebu robustních komparativních studií pro vývoj klinických směrnic a optimalizaci individualizované terapie.

Dále předchozí studie často postrádaly komplexní hodnocení kvality života, interference se spánkem a spokojenosti s léčbou, které jsou stále více uznávány jako kritické výsledky v léčbě neuropatické bolesti.

S ohledem na tyto mezery je nezbytná randomizovaná, kontrolovaná, komparativní studie k vyhodnocení účinnosti, bezpečnosti a pacienty hlášených výsledků mirogabalinu versus pregabalinu v léčbě diabetické periferní neuropatické bolesti (DPNP).

Výzkumné otázky Je mirogabalin účinný a bezpečný v léčbě diabetické periferní neuropatické bolesti?

Cíle:

Obecný cíl:

Hodnocení účinnosti a bezpečnosti mirogabalinu u diabetické periferní neuropatické bolesti.

Specifické cíle:

1. Změřit a porovnat účinnost mirogabalinu a pregabalinu v redukci intenzity neuropatické bolesti pomocí NPS a LANSS
2. Vyhodnotit a porovnat bezpečnostní profily mirogabalinu a pregabalinu,
3. Posoudit rozdíly v kvalitě života (QoL) hlášené pacienty mezi mirogabalinem a pregabalinem.

Metodologie Design studie: Toto bude jednoduše zaslepená randomizovaná kontrolovaná studie Místo studie: Tato studie bude provedena na Oddělení léčby bolesti a regionální anestezie, Katedře anestezie, analgezie a intenzivní péče, Bangladéšská lékařská univerzita (BMU).

Doba trvání studie: Jeden rok Populace studie: Pacienti s diagnózou diabetické periferní neuropatické bolesti, kteří navštíví kliniku bolesti během studie Metoda výběru vzorku: Sekvenční výběr Rozdělení: Pacienti budou rozděleni do dvou paralelních skupin - Skupina P - bude podáván pregabalin 50 mg jednou denně. V závislosti na snášenlivosti pacienta se dávka zvýší na 50 mg dvakrát denně. Poté se dávka postupně zvyšuje až na maximum 200 mg dvakrát denně.

Skupina M - bude zpočátku dostávat mirogabalin 2,5 mg jednou denně. V závislosti na snášenlivosti pacienta může být dávka zvýšena na 2,5 mg dvakrát denně. Poté se dávka postupně zvyšuje až na maximum 10 mg dvakrát denně.

Proměnné:

Nezávislé proměnné

• Skupina P- Pregabalin (kontrolní skupina)
• Skupina M- Mirogabalin (intervenční skupina) Závislé proměnné (Výsledné proměnné)
• Intenzita bolesti: Měřena pomocí Neuropatické škály bolesti (NPS) a potvrzena Leedským hodnocením neuropatických příznaků a známek (LANSS)
• Nežádoucí účinky (bezpečnost): Frekvence, závažnost a typ nežádoucích účinků, hodnoceno pomocí CTCAE v5.0
• Kvalita života (QoL): Měřena pomocí dotazníku SF-36

Kontrolované proměnné:

• Věk
• Pohlaví
• Index tělesné hmotnosti (BMI)

Potenciální zkreslující proměnné:

• Závažnost onemocnění (stadium neuropatie)
• Komorbidity (renální selhání, jaterní selhání)
• Současné terapie (fyzioterapie, analgetika)

Kritéria výběru

Inkluzní kritéria:

Následující budou inkluzní kritéria:

• Dospělí (≥40 let) s diabetickou neuropatií (Toronto skóre ≥6).
• Přetrvávající bolest (NPS) navzdory standardní terapii.
• Stabilní léčba diabetu (HbA1c ≤8,5 %).

Exkluzní kritéria:

Následující budou exkluzní kritéria:

Těžké renální/jaterní selhání (eGFR <30 ml/min, ALT >3× ULN).

• Historie alergie na gabapentinoidy.
• Současné užívání opioidů nebo jiných léků na neuropatickou bolest.
• Těhotenství nebo kojení.
• Bolest způsobená rakovinou
• Radikulopatie způsobená útlakem

Postup studie

Randomizace:

• Po výchozích hodnoceních budou účastníci randomizováni (1:1) do skupiny P nebo M pomocí počítačově generované blokové randomizace.
• Přidělení bude utajeno pomocí zapečetěných neprůhledných obálek.
• Hodnotitel výsledků bude zaslepen vůči přidělení skupiny. Po zařazení do studie budou současné léky na neuropatickou bolest účastníků vysazeny na dobu vymývacího období (podle poločasů léků), podle protokolu a pod lékařským dohledem. Souběžné léky neovlivňující neuropatii mohou být pokračovány.

Účastníci budou hodnoceni na začátku a během plánovaných kontrol v týdnech 1, 2, 4, 6 a 8. Dávky budou upraveny pro nežádoucí účinky nebo intoleranci v souladu s předem stanovenými kritérii.

Výchozí hodnocení:

Při první návštěvě podstoupí všichni účastníci:

• Podrobnou anamnézu a fyzikální vyšetření.
• Výchozí laboratorní vyšetření (HbA1c, testy renální a jaterní funkce).
• Výchozí hodnocení neuropatické bolesti pomocí Neuropatické škály bolesti (NPS).
• Hodnocení kvality života pomocí SF-36.

Podávání léku:

Skupina P (Pregabalin):

• Titrace dávky: 50 mg jednou denně (7 dní) → 50 mg dvakrát denně (7 dní) → 100 mg dvakrát denně (7 dní).
• Maximální udržovací dávka: 100 mg dvakrát denně po zbývající týdny.

Skupina M (Mirogabalin):

• Titrace dávky: 2,5 mg jednou denně (5 dní) → 2,5 mg dvakrát denně (7 dní) → 5 mg dvakrát denně (7 dní).
• Maximální udržovací dávka: 10 mg dvakrát denně po zbývající týdny.
• Úpravy dávky budou povoleny pro intoleranci podle protokolu.
• Záchranná medikace: Paracetamol ≤2 g/den povolen v případě potřeby.

Sběr dat a monitorování:

• Sběr dat: Sběr dat zahrnuje výchozí demografické a klinické charakteristiky, jako je věk, pohlaví, hmotnost, BMI a délka trvání příznaků, prezentované jako průměr ± směrodatná odchylka nebo jako počty s procenty. Klinická hodnocení během screeningu (první návštěva) dokumentují skóre bolesti (NPS), měřítka kvality života (SF-36) a laboratorní hodnoty.

Při druhé návštěvě a každé následné kontrole jsou dokumentovány bezpečnostní parametry, včetně hlášení nežádoucích účinků, dotazníků adherence a škál kvality života (SF-36). Longitudinální zlepšení příznaků, včetně skóre bolesti, indexů kvality života, úprav dávkování, závažnosti nežádoucích účinků (CTCAE) a adherence pacienta, je sledováno při každé návštěvě po dobu 8 týdnů studie.

Zvláštní pozornost je věnována zaznamenávání, zda je nutné zvýšení nebo snížení dávkování, a jakékoli závažné nežádoucí účinky, které mohou vyžadovat ukončení, jsou označeny pro okamžité přezkoumání.

Všechna data budou zaznamenána do předformátovaného strukturovaného listu pro sběr dat.

Pokyny pro pacienty a péče po intervenci:

Pacienti obdrží:

• Písemné a ústní pokyny k užívání léků a hlášení nežádoucích účinků.
• Doporučení vyhnout se novým lékům nebo terapiím na bolest během studie.
• Pokyny k udržení stabilní léčby diabetu a hlášení jakýchkoli změn.

Výsledná měření:

Primárním výsledkem studie je změna intenzity neuropatické bolesti měřená celkovým skóre NPS od výchozího stavu, 4. týdne a 8. týdne. Klinicky významná redukce bolesti je definována jako pokles alespoň o 50 % ve skóre NPS od výchozího stavu.

Sekundární výsledky se zaměřují na bezpečnost a snášenlivost, hodnocené frekvencí a závažností nežádoucích účinků systematicky dokumentovaných pomocí kritérií CTCAE v5.0 během kontrolních týdnů. To zahrnuje závratě, ospalost, periferní edém a jakékoli závažné lékařské události, stejně jako sledování míry ukončení léčby kvůli nežádoucím účinkům.

Zlepšení kvality života je hodnoceno pomocí sériového podávání dotazníku SF-36, který vyhodnocuje změny ve fyzickém fungování, interferenci bolesti a duševním zdraví během studie.

Analýza dat Všechna shromážděná data podstoupí důkladnou statistickou analýzu pomocí ověřeného softwaru, jako je SPSS verze 25 nebo R. Spojitá data, včetně věku, hmotnosti, BMI, NPS a skóre SF-36, budou prezentována jako průměry se směrodatnými odchylkami a analyzována pomocí parametrických nebo neparametrických testů v závislosti na distribuci dat. Kategorické proměnné, jako je rozdělení pohlaví, incidence nežádoucích účinků a frekvence úprav dávkování, budou shrnuty jako počty a procenta a analyzovány pomocí chí-kvadrát nebo Fisherových exaktních testů, podle potřeby.

Primární analýza účinnosti použije analýzu rozptylu s opakovanými měřeními (ANOVA) nebo modely smíšených účinků k porovnání změn ve skóre NPS v čase mezi dvěma skupinami, s přihlédnutím k korelacím uvnitř subjektu a chybějícím datům pomocí technik vícečetného imputování, když je to nutné. Analýza bude provedena primárně na základě záměru k léčbě.

Sekundární výsledky, jako jsou skóre kvality života a míry nežádoucích účinků, budou porovnány mezi skupinami s úpravou na výchozí hodnoty. Podskupinové analýzy mohou prozkoumat účinky demografických proměnných (věk, pohlaví) nebo výchozí závažnosti onemocnění.

Statistická významnost bude deklarována na dvoustranné p-hodnotě <0,05.

Etické otázky Informovaný písemný souhlas bude získán po vysvětlení postupu, očekávaných výsledků, možných výhod a nevýhod a všech relevantních etických otázkách. Důvěrnost bude zachována jak ústně, tak v dokumentech pomocí samostatné skříňky a počítačového hesla. Protokol schválil Etický přezkumný výbor BMU.

Etické aspekty a postupy pro zachování důvěrnosti.

1. Existují minimální fyzická, psychologická, sociální a právní rizika fyzikálních vyšetření a laboratorních vyšetření. Ty budou provedeny po získání informovaného souhlasu a dodržení správných bezpečnostních protokolů.
2. Pro zajištění důvěrnosti a ochrany anonymity bude každému pacientovi přiděleno speciální ID číslo, které bude dodržováno v každém kroku postupu.
3. Podepsaný informovaný souhlas bude získán od pacienta po vysvětlení povahy, cíle, postupu, rizik, výhod a důsledků studie.
4. Žádný experimentální nový lék zde nebude použit.
5. Zájem účastníků studie nebude ohrožen, aby byla chráněna jejich práva a zdraví. Všem účastníkům studie bude zajištěna adekvátní léčba jakýchkoli komplikací vyvinutých v souvislosti s cílem studie.