Wirksamkeit und Sicherheit von Mirogabalin bei diabetischen peripheren neuropathischen Schmerzen

Einführung Diabetische periphere neuropathische Schmerzen (DPNP) werden als Schmerzen beschrieben, die als direkte Folge einer Anomalie des somatosensorischen Systems durch Diabetes mellitus entstehen (Greig et al., 2014). Es ist eine der häufigsten und schwerwiegendsten Komplikationen von Diabetes mellitus und tritt bei 50 % der Patienten mit langjähriger Erkrankung auf (Pop-Busui et al., 2017).

Diabetische periphere neuropathische Schmerzen treten bei 15-25 % der Patienten als brennende oder stechende Schmerzen, Allodynie und Hyperalgesie auf, die alle den Schlaf, die Stimmung und das Aktivitätsniveau beeinträchtigen (Russell & Zilliox, 2014; Tesfaye et al., 2011).

Die Pathophysiologie umfasst hyperglykämiebedingte Schäden an kleinen Nervenfasern, Dysregulation von Natriumkanälen und zentrale Sensibilisierung, die einen komplexen Schmerzzustand erzeugen, der oft resistent gegen herkömmliche Analgetika ist (Boulton et al., n.d.; Vinik et al., 2013).

Trotz des bestehenden Wissens über den Mechanismus der Behandlung von schmerzhafter diabetischer Neuropathie bestehen derzeit Barrieren bei den Behandlungsoptionen.

Sie bleibt suboptimal, da weniger als 50 % der Patienten eine ausreichende Schmerzlinderung erhalten (Finnerup et al., 2015).

Aktuelle Behandlung. Alle wichtigen internationalen Behandlungsleitlinien verwenden eine Step-up-Strategie. Die von der American Diabetes Association (ADA) und dem Neurological Institute of Health (NIH) empfohlenen First-Line-Therapieoptionen, einschließlich Pregabalin (150-600 mg/Tag), Duloxetin (60-120 mg/Tag) und Gabapentin (900-3600 mg/Tag), basieren auf Level-A-Evidenz aus mehreren randomisierten kontrollierten Studien bei diabetischen peripheren neuropathischen Schmerzen (Pop-Busui et al., 2017; Anandhanarayanan et al., 2022).

First-Line-Verbindungen (Pregabalin, Duloxetin, Gabapentin): Nur 40 % der Patienten erreichen eine Schmerzlinderung von 30-50 % (Alyoubi et al., 2021), mit Abbruchraten von über 25 % aufgrund von unerwünschten Ereignissen.

Pregabalin: Selektiver Ligand für die α2δ-2-Untereinheit spannungsabhängiger Ca2+-Kanäle. Seine hohe Affinität zu zerebellarem α2δ-2 trägt zu seinem Nebenwirkungsprofil im ZNS bei, da die α2δ-2-Untereinheit für die synaptische Übertragung und motorische Koordination von Purkinje-Zellen essentiell ist (Li et al., 2011).

Diese mechanistische Überschneidung von analgetischen (α2δ-1) und unerwünschten (α2δ-2) Zielen erzeugt ein begrenztes therapeutisches Fenster, was zu suboptimaler analgetischer Dosierung bei einem großen Teil der Patienten führt (Zajączkowska et al., 2021).

Bei schmerzhafter diabetischer Neuropathie stellen Second- oder Third-Line-Medikamente für Patienten, die auf First-Line-Medikamente nicht ansprechen, zusätzliche Herausforderungen dar.

Die American Diabetes Association und die European Federation of Neurological Societies (EFNS) empfehlen Tramadol (50-400 mg/Tag) oder Tapentadol (50-250 mg/Tag) als Second-Line-Opioide mit gemischten Number Needed to Treat (NNT)-Werten von 5-8.

Ihre Anwendung ist jedoch durch das Risiko von Abhängigkeit, Toleranz und gastrointestinalen Nebenwirkungen begrenzt (Attal et al., 2006; Moulin et al., 2014). Third-Line-Alternativen umfassen topisches Capsaicin (8 % Pflaster), das eine bescheidene Wirksamkeit (30 % Responder-Rate) mit lokalem Brennen als häufiger Nebenwirkung zeigt, und Lidocain-Infusionen, die explizit zu diesem Zweck verabreicht werden (Baron et al., 2017). Diese therapeutische Option bietet dem Patienten teilweise Linderung. In Bezug auf Wirksamkeit, Verträglichkeit und Patientenzufriedenheit verlassen jedoch viele Patienten die Therapie mit schlechter Compliance (Javed et al., 2018; Zajączkowska et al., 2021).

Mirogabalin, ein neuartiger selektiver α2δ-1-Ligand, stellt einen potenziellen Fortschritt in der Behandlung von schmerzhafter diabetischer Neuropathie dar, indem es auf die Pathophysiologie neuropathischer Schmerzen abzielt und gleichzeitig unerwünschte Wirkungen mildert. Seine hochaffine Bindung an die α2δ-1-Untereinheit spannungsgesteuerter Calciumkanäle führt zu einer verlängerten analgetischen Wirkung mit einer Dissoziationshalbwertszeit von 11,1 Stunden. Darüber hinaus hat es eine reduzierte Aktivität an der zerebellaren α2δ-2-Untereinheit, die mit ZNS-Nebenwirkungen in Verbindung gebracht wird (Domon et al., 2018; Kato et al., 2021).

Phase-III-Studien in asiatischen Populationen zeigen, dass Mirogabalin im Vergleich zu Pregabalin eine Schmerzreduktion von 40 % vs. 38 % aufweist, mit signifikant niedrigeren Inzidenzen von Schläfrigkeit (14,5 % vs. 20,9 %) und Schwindel (10,9 % vs. 19,4 %). (Baba et al., 2019; Kato et al., 2021).

Diese randomisierte kontrollierte Studie zielt darauf ab, die Wirksamkeit, Sicherheit und patientenberichteten Ergebnisse von Mirogabalin und Pregabalin für die Behandlung von diabetischen peripheren neuropathischen Schmerzen (DPNP) zu bewerten und zu vergleichen.

Begründung Trotz der weit verbreiteten Anwendung von Pregabalin und anderen Gabapentinoiden bei diabetischen peripheren neuropathischen Schmerzen (DPNP) erlebt ein erheblicher Teil der Patienten weiterhin unzureichende Schmerzlinderung und unerträgliche unerwünschte Wirkungen, insbesondere ZNS-bedingte Symptome wie Schläfrigkeit und Schwindel.

Diese Einschränkungen führen oft zu schlechter Adhärenz und hohen Abbruchraten, was letztlich die Patientenergebnisse und die Lebensqualität beeinträchtigt.

Mirogabalin hat sich als vielversprechender α2δ-Ligand der nächsten Generation mit verbesserter Selektivität für die α2δ-1-Untereinheit und einem langsameren Dissoziationsprofil erwiesen.

Die meisten verfügbaren Daten zu Mirogabalin stammen aus kurzfristigen, placebokontrollierten Studien oder Studien in homogenen asiatischen Populationen.

Basierend auf patientenberichteten Ergebnissen, Wirksamkeit und Verträglichkeit bleibt der Vergleich zwischen Mirogabalin und Pregabalin unzureichend.

Die bestehenden Metaanalysen unterstreichen auch die Notwendigkeit robuster Vergleichsstudien, um klinische Leitlinien zu entwickeln und die individualisierte Therapie zu optimieren.

Darüber hinaus fehlte es in früheren Studien oft an einer umfassenden Bewertung von Lebensqualität, Schlafstörungen und Behandlungszufriedenheit, die zunehmend als kritische Ergebnisse im Management neuropathischer Schmerzen anerkannt werden.

Angesichts dieser Lücken ist eine randomisierte, kontrollierte Vergleichsstudie unerlässlich, um die Wirksamkeit, Sicherheit und patientenberichteten Ergebnisse von Mirogabalin versus Pregabalin für die Behandlung von diabetischen peripheren neuropathischen Schmerzen (DPNP) zu bewerten.

Forschungsfragen Ist Mirogabalin wirksam und sicher in der Behandlung von diabetischen peripheren neuropathischen Schmerzen?

Ziele:

Allgemeines Ziel:

Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Mirogabalin bei diabetischen peripheren neuropathischen Schmerzen.

Spezifische Ziele:

1. Messung und Vergleich der Wirksamkeit von Mirogabalin und Pregabalin bei der Reduzierung der neuropathischen Schmerzintensität durch NPS & LANSS
2. Bewertung und Vergleich der Sicherheitsprofile von Mirogabalin und Pregabalin,
3. Beurteilung von Unterschieden in der patientenberichteten Lebensqualität (QoL) zwischen Mirogabalin und Pregabalin.

Methodik Studiendesign: Dies wird eine einfachblinde randomisierte kontrollierte Studie sein. Studienort: Diese Studie wird in der Abteilung für Schmerzmedizin und Regionalanästhesie, Department of Anaesthesia, Analgesia and Intensive Care Medicine, Bangladesh Medical University (BMU) durchgeführt.

Studiendauer: Ein Jahr Studienpopulation: Patienten mit diagnostizierten diabetischen peripheren neuropathischen Schmerzen, die während der Studienzeit die Schmerzambulanz aufsuchen. Stichprobenmethode: Konsekutive Stichproben Gruppierung: Die Patienten werden in zwei parallele Gruppen eingeteilt - Gruppe P - erhält Pregabalin 50 mg einmal täglich. Abhängig von der Verträglichkeit des Patienten wird die Dosis auf 50 mg zweimal täglich erhöht. Dann wird die Dosis schrittweise auf maximal 200 mg zweimal täglich erhöht.

Gruppe M - erhält zunächst Mirogabalin 2,5 mg einmal täglich. Abhängig von der Verträglichkeit des Patienten kann die Dosis auf 2,5 mg zweimal täglich erhöht werden. Dann wird die Dosis schrittweise auf maximal 10 mg zweimal täglich erhöht.

Variablen:

Unabhängige Variablen

• Gruppe P- Pregabalin (Kontrollgruppe)
• Gruppe M- Mirogabalin (Interventionsgruppe) Abhängige Variablen (Ergebnisvariablen)
• Schmerzintensität: Gemessen durch die Neuropathic Pain Scale (NPS) und bestätigt durch Leeds Assessment of Neuropathic Symptoms and Signs (LANSS)
• Unerwünschte Ereignisse (Sicherheit): Häufigkeit, Schweregrad und Art der unerwünschten Ereignisse, bewertet durch CTCAE v5.0
• Lebensqualität (QoL): Gemessen mit dem SF-36-Fragebogen

Kontrollierte Variablen:

• Alter
• Geschlecht
• Body Mass Index (BMI)

Potenzielle Störvariablen:

• Krankheitsschwere (Neuropathiestadium)
• Komorbiditäten (Niereninsuffizienz, Leberinsuffizienz)
• Begleittherapien (Physiotherapie, Analgetika)

Auswahlkriterien

Einschlusskriterien:

Folgende Einschlusskriterien gelten:

• Erwachsene (≥40 Jahre) mit diabetischer Neuropathie (Toronto-Score ≥6).
• Anhaltende Schmerzen (NPS) trotz Standardtherapie.
• Stabile Diabetesbehandlung (HbA1c ≤8,5 %).

Ausschlusskriterien:

Folgende Ausschlusskriterien gelten:

Schwere Nieren-/Leberinsuffizienz (eGFR <30 mL/min, ALT >3× ULN).

• Vorgeschichte von Arzneimittelallergie gegen Gabapentinoide.
• Gleichzeitige Anwendung von Opioiden oder anderen neuropathischen Schmerzmedikamenten.
• Schwangerschaft oder Stillzeit.
• Krebschmerzen
• Einklemmungsradikulopathie

Studienablauf

Randomisierung:

• Nach Basisbewertungen werden die Teilnehmer mittels computergenerierter Blockrandomisierung (1:1) in Gruppe P oder Gruppe M randomisiert.
• Die Zuteilung wird durch versiegelte, undurchsichtige Umschläge verborgen.
• Der Ergebnisbewerter wird bezüglich der Gruppenzuteilung verblindet. Nach Einschluss in die Studie werden die aktuellen neuropathischen Schmerzmedikamente der Teilnehmer für eine Auswaschphase (gemäß den Halbwertszeiten der Medikamente) gemäß Protokoll und unter medizinischer Aufsicht abgesetzt. Begleitmedikamente, die die Neuropathie nicht beeinflussen, können fortgesetzt werden.

Die Teilnehmer werden zu Studienbeginn und während geplanter Nachuntersuchungen in den Wochen 1, 2, 4, 6 und 8 bewertet. Die Dosen werden bei unerwünschten Wirkungen oder Unverträglichkeit gemäß vorgegebenen Kriterien angepasst.

Basisbewertung:

Beim ersten Besuch werden alle Teilnehmer folgendes durchlaufen:

• Detaillierte Anamnese und körperliche Untersuchung.
• Basislaboruntersuchungen (HbA1c, Nieren- und Leberfunktionstests).
• Basisbewertung neuropathischer Schmerzen mit der Neuropathic Pain Scale (NPS).
• Lebensqualitätsbewertung mit SF-36.

Medikamentengabe:

Gruppe P (Pregabalin):

• Dosistitration: 50 mg einmal täglich (7 Tage) → 50 mg zweimal täglich (7 Tage) → 100 mg zweimal täglich (7 Tage).
• Maximale Erhaltungsdosis: 100 mg zweimal täglich für die verbleibenden Wochen.

Gruppe M (Mirogabalin):

• Dosistitration: 2,5 mg einmal täglich (5 Tage) → 2,5 mg zweimal täglich (7 Tage) → 5 mg zweimal täglich (7 Tage).
• Maximale Erhaltungsdosis: 10 mg zweimal täglich für die verbleibenden Wochen.
• Dosisanpassungen bei Unverträglichkeit gemäß Protokoll sind erlaubt.
• Rescue-Medikation: Paracetamol ≤2g/Tag bei Bedarf erlaubt.

Datenerhebung und Überwachung:

• Datenerhebung: Die Datenerhebung umfasst anfängliche demografische und klinische Merkmale wie Alter, Geschlecht, Gewicht, BMI und Symptomdauer, dargestellt als Mittelwert ± Standardabweichung oder als Zählungen mit Prozenten. Klinische Bewertungen während des Screenings (erster Besuch) dokumentieren Schmerzscores (NPS), Lebensqualitätsmaße (SF-36) und Laborwerte.

Beim zweiten Besuch und jeder nachfolgenden Nachuntersuchung werden Sicherheitsparameter, einschließlich Berichterstattung über unerwünschte Ereignisse, Compliance-Fragebögen und Lebensqualitätsskalen (SF-36), dokumentiert. Längsschnittliche Symptomverbesserung, einschließlich Schmerzscores, Lebensqualitätsindizes, Dosisanpassungen, Schweregrad unerwünschter Ereignisse (CTCAE) und Patientencompliance, wird bei jedem Besuch während der 8-wöchigen Studie verfolgt.

Besondere Aufmerksamkeit wird der Dokumentation gewidmet, ob Dosiserhöhungen oder -reduktionen notwendig sind, und alle schweren unerwünschten Wirkungen, die einen Abbruch erfordern könnten, werden zur sofortigen Überprüfung gekennzeichnet.

Alle Daten werden in einem vorformatierten strukturierten Datenerhebungsbogen aufgezeichnet.

Patientenanweisungen und Nachsorge:

Die Patienten erhalten:

• Schriftliche und mündliche Anweisungen zur Medikamentenanwendung und Meldung von Nebenwirkungen.
• Beratung, während der Studie keine neuen Schmerzmedikamente oder Therapien zu beginnen.
• Anleitung zur Aufrechterhaltung einer stabilen Diabetesbehandlung und Meldung von Änderungen.

Ergebnisparameter:

Das primäre Ergebnis der Studie ist die Veränderung der neuropathischen Schmerzintensität, gemessen durch den NPS-Gesamtscore von Studienbeginn, der 4. Woche und der 8. Woche. Klinisch bedeutsame Schmerzreduktion ist definiert als eine Abnahme des NPS-Scores um mindestens 50 % gegenüber Studienbeginn.

Die sekundären Ergebnisse konzentrieren sich auf Sicherheit und Verträglichkeit, bewertet durch Häufigkeit und Schweregrad unerwünschter Ereignisse, die systematisch mit CTCAE v5.0-Kriterien während der Nachuntersuchungswochen dokumentiert werden. Dies umfasst Schwindel, Schläfrigkeit, periphere Ödeme und alle schwerwiegenden medizinischen Ereignisse sowie die Verfolgung von Abbruchraten aufgrund von Nebenwirkungen.

Die Verbesserung der Lebensqualität wird mit seriellen SF-36-Fragebögen bewertet, die Veränderungen in der körperlichen Funktionsfähigkeit, Schmerzinterferenz und psychischen Gesundheit während des Studienzeitraums auswerten.

Datenanalyse Alle gesammelten Daten werden einer gründlichen statistischen Analyse mit validierter Software wie SPSS Version 25 oder R unterzogen. Kontinuierliche Daten, einschließlich Alter, Gewicht, BMI, NPS- und SF-36-Scores, werden als Mittelwerte mit Standardabweichungen dargestellt und mit parametrischen oder nichtparametrischen Tests analysiert, abhängig von der Datenverteilung. Kategorische Variablen wie Geschlechtsverteilung, Inzidenz unerwünschter Ereignisse und Häufigkeit von Dosisanpassungen werden als Zählungen und Prozentsätze zusammengefasst und mit Chi-Quadrat- oder Fisher-Exakt-Tests analysiert, wie angemessen.

Die primäre Wirksamkeitsanalyse verwendet Varianzanalyse mit wiederholten Messungen (ANOVA) oder gemischte Effektmodelle, um Veränderungen der NPS-Scores über die Zeit zwischen den beiden Gruppen zu vergleichen, wobei innerhalbssubjektkorrelationen und fehlende Daten mit multiplen Imputationstechniken bei Bedarf berücksichtigt werden. Die Analyse wird primär auf Intention-to-Treat-Basis durchgeführt.

Sekundäre Ergebnisse, wie Lebensqualitätsscores und Raten unerwünschter Ereignisse, werden zwischen den Gruppen verglichen, angepasst an Basiswerte. Subgruppenanalysen können Auswirkungen demografischer Variablen (Alter, Geschlecht) oder der Krankheitsschwere zu Studienbeginn untersuchen.

Statistische Signifikanz wird bei einem zweiseitigen p-Wert <0,05 festgestellt.

Ethische Fragen Schriftliche Einwilligung nach Aufklärung wird nach Erklärung des Verfahrens, der erwarteten Ergebnisse, möglicher Vor- und Nachteile und aller relevanten ethischen Fragen eingeholt. Die Vertraulichkeit wird sowohl mündlich als auch in Dokumenten unter Verwendung eines separaten Schranks und eines Computerpassworts gewahrt. Das BMU Ethical Review Committee hat das Protokoll genehmigt.

Ethische Aspekte und Verfahren zur Wahrung der Vertraulichkeit.

1. Es gibt minimale physische, psychologische, soziale und rechtliche Risiken bei körperlichen Untersuchungen und Laboruntersuchungen. Diese werden nach Einholung der informierten Einwilligung und unter Einhaltung geeigneter Sicherheitsprotokolle durchgeführt.
2. Zur Wahrung der Vertraulichkeit und zum Schutz der Anonymität erhält jeder Patient eine spezielle ID-Nummer, die in jedem Schritt des Verfahrens verwendet wird.
3. Eine unterzeichnete informierte Einwilligung wird vom Patienten eingeholt, nachdem ihm die Art, das Ziel, das Verfahren, die Risiken, Vorteile und Auswirkungen der Studie erklärt wurden.
4. Hier wird kein experimentelles neues Medikament verwendet.
5. Die Interessen der Studienteilnehmer werden nicht beeinträchtigt, um ihre Rechte und Gesundheit zu schützen. Allen Studienteilnehmern wird eine angemessene Behandlung aller im Zusammenhang mit dem Studienzweck auftretenden Komplikationen zugesichert.