Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania mirogabaliny w neuropatycznym bólu obwodowym u chorych na cukrzycę

Wprowadzenie Ból neuropatyczny obwodowy cukrzycowy (DPNP) jest opisywany jako ból pochodzący w bezpośrednim następstwie nieprawidłowości somatosensorycznego układu nerwowego spowodowanej cukrzycą (Greig i in., 2014). Jest to jedno z najczęstszych i najpoważniejszych powikłań cukrzycy, występujące u 50% pacjentów z długotrwałą chorobą (Pop-Busui i in., 2017).

Ból neuropatyczny obwodowy cukrzycowy występuje u 15-25% pacjentów jako piekący lub przeszywający ból, allodynia i hiperalgezja, które wszystkie zakłócają sen, nastrój i poziom aktywności (Russell & Zilliox, 2014; Tesfaye i in., 2011).

Patofizjologia obejmuje uszkodzenie małych włókien nerwowych wywołane hiperglikemią, deregulację kanałów sodowych oraz centralną sensytyzację, prowadząc do złożonego stanu bólowego często opornego na tradycyjne leki przeciwbólowe (Boulton i in., b.d.; Vinik i in., 2013).

Mimo istniejącej wiedzy na temat mechanizmu leczenia bolesnej neuropatii cukrzycowej, obecnie istnieją bariery w opcjach terapeutycznych. Leczenie pozostaje suboptymalne, ponieważ mniej niż 50% pacjentów otrzymuje odpowiednie złagodzenie bólu (Finnerup i in., 2015).

Obecne leczenie. Wszystkie główne międzynarodowe wytyczne leczenia stosują strategię stopniowego zwiększania dawki. Opcje terapeutyczne pierwszego rzutu zalecane przez American Diabetes Association (ADA) i National Institutes of Health (NIH), w tym pregabalina (150-600 mg/dobę), duloksetyna (60-120 mg/dobę) i gabapentyna (900-3600 mg/dobę), opierają się na dowodach poziomu A z wielu randomizowanych badań kontrolowanych w bólu neuropatycznym obwodowym cukrzycowym (Pop-Busui i in., 2017; Anandhanarayanan i in., 2022).

Związki pierwszego rzutu (pregabalina, duloksetyna, gabapentyna): tylko 40% pacjentów osiąga 30-50% ulgi w bólu (Alyoubi i in., 2021), ze wskaźnikami przerwania leczenia powyżej 25% z powodu działań niepożądanych.

Pregabalina: Selektywny ligand podjednostki α₂δ-2 napięciozależnych kanałów Ca²⁺. Jej wysokie powinowactwo do móżdżkowej α₂δ-2 przyczynia się do jej profilu działań niepożądanych OUN, ponieważ podjednostka α₂δ-2 jest niezbędna dla synaptycznego przekazu komórek Purkinjego i koordynacji ruchowej (Li i in., 2011).

To mechanistyczne nakładanie się celów przeciwbólowych (α₂δ-1) i niepożądanych (α₂δ-2) generuje ograniczone okno terapeutyczne, skutkując suboptymalnym dawkowaniem przeciwbólowym u znacznej części pacjentów (Zajączkowska i in., 2021).

W przypadku bolesnej neuropatii cukrzycowej, dla pacjentów opornych na leki pierwszego rzutu, leki drugiego lub trzeciego rzutu stwarzają dodatkowe wyzwania.

American Diabetes Association i European Federation of Neurological Societies (EFNS) zalecają tramadol (50-400 mg/dobę) lub tapentadol (50-250 mg/dobę) jako opioidy drugiego rzutu, z mieszanymi wartościami liczby potrzebnej do leczenia (NNT) 5-8.

Jednak ich stosowanie jest ograniczone ryzykiem uzależnienia, tolerancji i działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego (Attal i in., 2006; Moulin i in., 2014). Alternatywy trzeciego rzutu obejmują miejscową kapsaicynę (plaster 8%), która wykazuje umiarkowaną skuteczność (wskaźnik odpowiedzi 30%) z miejscowym pieczeniem jako częstym działaniem niepożądanym, oraz wlew lidokainy, podawany wyraźnie w tym celu (Baron i in., 2017). Ta opcja terapeutyczna zapewnia pacjentowi częściową ulgę. Jednak pod względem skuteczności, tolerancji i satysfakcji pacjenta, znaczna liczba pacjentów ma słabą zgodność (Javed i in., 2018; Zajączkowska i in., 2021).

Mirogabalina, nowy selektywny ligand α₂δ-1, stanowi potencjalny postęp w leczeniu bolesnej neuropatii cukrzycowej, ukierunkowując się na patofizjologię bólu neuropatycznego przy jednoczesnym łagodzeniu działań niepożądanych. Jej wysokie powinowactwo wiązania do podjednostki α₂δ-1 napięciowych kanałów wapniowych skutkuje przedłużonym działaniem przeciwbólowym, z czasem półtrwania dysocjacji 11,1 godziny. Ponadto ma zmniejszoną aktywność w móżdżkowej podjednostce α₂δ-2 zaangażowanej w działania niepożądane OUN (Domon i in., 2018; Kato i in., 2021).

Badania fazy III w populacjach azjatyckich wykazują, że mirogabalina w porównaniu z pregabaliną daje redukcję bólu 40% vs. 38%, ze znacznie niższą częstością senności (14,5% vs. 20,9%) i zawrotów głowy (10,9% vs. 19,4%) (Baba i in., 2019; Kato i in., 2021).

To randomizowane badanie kontrolowane ma na celu ocenę i porównanie skuteczności, bezpieczeństwa i wyników zgłaszanych przez pacjentów mirogabaliny i pregabaliny w leczeniu bólu neuropatycznego obwodowego cukrzycowego (DPNP).

Uzasadnienie Pomimo powszechnego stosowania pregabaliny i innych gabapentynoidów w bólu neuropatycznym obwodowym cukrzycowym (DPNP), znaczna część pacjentów nadal doświadcza nieadekwatnej ulgi w bólu i nietolerowanych działań niepożądanych, szczególnie objawów związanych z OUN, takich jak senność i zawroty głowy. Te ograniczenia często skutkują słabą adherencją i wysokimi wskaźnikami przerwania leczenia, ostatecznie pogarszając wyniki pacjentów i jakość życia.

Mirogabalina pojawiła się jako obiecujący ligand α₂δ następnej generacji z lepszą selektywnością dla podjednostki α₂δ-1 i wolniejszym profilem dysocjacji.

Większość dostępnych danych dotyczących mirogabaliny pochodzi z krótkoterminowych badań kontrolowanych placebo lub badań przeprowadzonych w homogenicznych populacjach azjatyckich.

Na podstawie wyników zgłaszanych przez pacjentów, skuteczności i tolerancji, porównanie między mirogabaliną a pregabaliną pozostaje niewystarczające. Istniejące metaanalizy również podkreślają potrzebę solidnych badań porównawczych w celu opracowania wytycznych klinicznych i optymalizacji terapii zindywidualizowanej.

Ponadto poprzednie badania często brakowały kompleksowej oceny jakości życia, zakłóceń snu i satysfakcji z leczenia, które są coraz częściej uznawane za kluczowe wyniki w leczeniu bólu neuropatycznego.

Biorąc pod uwagę te luki, randomizowane, kontrolowane, porównawcze badanie jest niezbędne do oceny skuteczności, bezpieczeństwa i wyników zgłaszanych przez pacjentów mirogabaliny versus pregabaliny w leczeniu bólu neuropatycznego obwodowego cukrzycowego (DPNP).

Pytania badawcze Czy mirogabalina jest skuteczna i bezpieczna w leczeniu bólu neuropatycznego obwodowego cukrzycowego?

Cele:

Cel ogólny:

Ocena skuteczności i bezpieczeństwa mirogabaliny w bólu neuropatycznym obwodowym cukrzycowym.

Cele szczegółowe:

1. Zmierzenie i porównanie skuteczności mirogabaliny i pregabaliny w redukcji natężenia bólu neuropatycznego za pomocą NPS i LANSS.
2. Ocena i porównanie profili bezpieczeństwa mirogabaliny i pregabaliny.
3. Ocena różnic w zgłaszanej przez pacjentów jakości życia (QoL) między mirogabaliną a pregabaliną.

Metodologia Projekt badania: Będzie to pojedynczo zaślepione randomizowane badanie kontrolowane. Miejsce badania: Badanie będzie przeprowadzone w Dziale Medycyny Bólu i Anestezjologii Regionalnej, Katedrze Anestezjologii, Analgezji i Medycyny Intensywnej, Bangladesh Medical University (BMU).

Czas trwania badania: Jeden rok. Populacja badania: Pacjenci z rozpoznanym bólem neuropatycznym obwodowym cukrzycowym, którzy odwiedzą klinikę bólu w okresie badania. Metoda pobierania próby: Próbkowanie kolejne. Grupowanie: Pacjenci zostaną przydzieleni do dwóch równoległych grup - Grupa P - będzie otrzymywać pregabalinę 50 mg raz na dobę. W zależności od tolerancji pacjenta dawka zostanie zwiększona do 50 mg dwa razy na dobę. Następnie dawka będzie stopniowo zwiększana do maksymalnie 200 mg dwa razy na dobę.

Grupa M - początkowo będzie otrzymywać mirogabalinę 2,5 mg raz na dobę. W zależności od tolerancji pacjenta dawka może zostać zwiększona do 2,5 mg dwa razy na dobę. Następnie dawka będzie stopniowo zwiększana do maksymalnie 10 mg dwa razy na dobę.

Zmienne:

Zmienne niezależne

• Grupa P- Pregabalina (grupa kontrolna)
• Grupa M- Mirogabalina (grupa interwencyjna) Zmienne zależne (zmienne wynikowe)
• Natężenie bólu: Mierzone za pomocą Skali Bólu Neuropatycznego (NPS) i potwierdzone przez Leeds Assessment of Neuropathic Symptoms and Signs (LANSS)
• Działania niepożądane (bezpieczeństwo): Częstość, nasilenie i rodzaj działań niepożądanych, oceniane za pomocą CTCAE v5.0
• Jakość życia (QoL): Mierzona za pomocą kwestionariusza SF-36

Zmienne kontrolowane:

• Wiek
• Płeć
• Wskaźnik masy ciała (BMI)

Potencjalne zmienne zakłócające:

• Zaawansowanie choroby (stopień neuropatii)
• Choroby współistniejące (niewydolność nerek, niewydolność wątroby)
• Terapie współbieżne (fizjoterapia, leki przeciwbólowe)

Kryteria doboru

Kryteria włączenia:

Następujące będą kryteriami włączenia:

• Dorośli (≥40 lat) z neuropatią cukrzycową (wynik Toronto ≥6).
• Uporczywy ból (NPS) pomimo standardowej terapii.
• Stabilne leczenie cukrzycy (HbA1c ≤8,5%).

Kryteria wyłączenia:

Następujące będą kryteriami wyłączenia:

Częsta niewydolność nerek/wątroby (eGFR <30 ml/min, ALT >3× ULN).

• Wywiad alergii na gabapentynoidy.
• Współbieżne stosowanie opioidów lub innych leków na ból neuropatyczny.
• Częsta ciąża lub laktacja.
• Ból nowotworowy
• Radikulopatia uwięźnięcia

Procedura badania

Randomizacja:

• Po ocenach wyjściowych uczestnicy zostaną zrandomizowani (1:1) do Grupy P lub Grupy M za pomocą komputerowej randomizacji blokowej.
• Alokacja będzie ukryta za pomocą zapieczętowanych, nieprzezroczystych kopert.
• Oceniający wyniki będzie zaślepiony co do przydziału grup. Po włączeniu do badania, obecne leki neuropatyczne uczestników zostaną odstawione na okres wypłukania (zgodnie z okresami półtrwania leków), zgodnie z protokołem i pod nadzorem medycznym. Leki towarzyszące nie wpływające na neuropatię mogą być kontynuowane.

Uczestnicy będą oceniani na początku oraz podczas zaplanowanych wizyt kontrolnych w tygodniach 1, 2, 4, 6 i 8. Dawki będą dostosowywane ze względu na działania niepożądane lub nietolerancję zgodnie z predefiniowanymi kryteriami.

Ocena wyjściowa:

Podczas wizyty początkowej wszyscy uczestnicy przejdą:

• Szczegółowy wywiad medyczny i badanie fizykalne.
• Wyjściowe badania laboratoryjne (HbA1c, badania czynności nerek i wątroby).
• Wyjściową ocenę bólu neuropatycznego za pomocą Skali Bólu Neuropatycznego (NPS).
• Ocenę jakości życia za pomocą SF-36.

Podawanie leku:

Grupa P (Pregabalina):

• Tytułowanie dawki: 50 mg raz na dobę (7 dni) → 50 mg dwa razy na dobę (7 dni) → 100 mg dwa razy na dobę (7 dni).
• Maksymalna dawka podtrzymująca: 100 mg dwa razy na dobę przez pozostałe tygodnie.

Grupa M (Mirogabalina):

• Tytułowanie dawki: 2,5 mg raz na dobę (5 dni) → 2,5 mg dwa razy na dobę (7 dni) → 5 mg dwa razy na dobę (7 dni).
• Maksymalna dawka podtrzymująca: 10 mg dwa razy na dobę przez pozostałe tygodnie.
• Dostosowania dawki będą dozwolone w przypadku nietolerancji zgodnie z protokołem.
• Lek ratunkowy: Paracetamol ≤2g/dobę dozwolony w razie potrzeby.

Zbiór danych i monitorowanie:

• Zbiór danych: Zbiór danych obejmuje początkowe cechy demograficzne i kliniczne, takie jak wiek, płeć, masa ciała, BMI i czas trwania objawów, przedstawione jako średnia ± odchylenie standardowe lub jako liczby z procentami. Oceny kliniczne podczas badania przesiewowego (pierwsza wizyta) dokumentują wyniki bólu (NPS), miary jakości życia (SF-36) i wartości laboratoryjne.

Podczas drugiej wizyty i każdej kolejnej kontroli dokumentowane są parametry bezpieczeństwa, w tym zgłaszanie działań niepożądanych, kwestionariusze zgodności i skale jakości życia (SF-36). Poprawa objawów w czasie, w tym wyniki bólu, wskaźniki jakości życia, dostosowania dawki, nasilenie działań niepożądanych (CTCAE) i zgodność pacjenta, jest śledzona podczas każdej wizyty przez 8-tygodniowe badanie.

Szczególną uwagę zwraca się na rejestrowanie, czy konieczne są zwiększenia lub zmniejszenia dawek, oraz wszelkie ciężkie działania niepożądane, które mogą wymagać przerwania, są oznaczane do natychmiastowej recenzji.

Wszystkie dane będą rejestrowane w preformatowanym ustrukturyzowanym arkuszu zbierania danych.

Instrukcje dla pacjentów i opieka po interwencji:

Pacjenci otrzymają:

• Pisemne i ustne instrukcje dotyczące stosowania leków i zgłaszania działań niepożądanych.
• Porady, aby unikać nowych leków przeciwbólowych lub terapii podczas badania.
• Wskazówki dotyczące utrzymania stabilnego leczenia cukrzycy i zgłaszania wszelkich zmian.

Miary wyników:

Pierwszorzędowym wynikiem badania jest zmiana natężenia bólu neuropatycznego mierzona całkowitym wynikiem NPS od wartości wyjściowej, 4. tygodnia i tygodnia 8. Znacząca klinicznie redukcja bólu jest definiowana jako spadek o co najmniej 50% w wyniku NPS od wartości wyjściowej.

Wyniki drugorzędowe koncentrują się na bezpieczeństwie i tolerancji, ocenianych przez częstość i nasilenie działań niepożądanych dokumentowanych systematycznie za pomocą kryteriów CTCAE v5.0 podczas tygodni kontrolnych. Obejmuje to zawroty głowy, senność, obrzęki obwodowe i wszelkie poważne zdarzenia medyczne, a także śledzenie wskaźników przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych.

Poprawa jakości życia jest oceniana za pomocą seryjnych podań kwestionariusza SF-36, który ocenia zmiany w funkcjonowaniu fizycznym, interferencji bólu i zdrowiu psychicznym w okresie badania.

Analiza danych Wszystkie zebrane dane przejdą dokładną analizę statystyczną przy użyciu zatwierdzonego oprogramowania, takiego jak SPSS wersja 25 lub R. Dane ciągłe, w tym wiek, masa ciała, BMI, NPS i wyniki SF-36, będą przedstawione jako średnie z odchyleniami standardowymi i analizowane za pomocą testów parametrycznych lub nieparametrycznych, w zależności od rozkładu danych. Zmienne kategorialne, takie jak rozkład płci, częstość występowania działań niepożądanych i częstotliwość dostosowań dawki, będą podsumowane jako liczby i procenty oraz analizowane za pomocą testu chi-kwadrat lub dokładnego Fishera, w zależności od przypadku.

Pierwszorzędowa analiza skuteczności wykorzysta analizę wariancji z powtarzanymi pomiarami (ANOVA) lub modele efektów mieszanych do porównania zmian w wynikach NPS w czasie między dwiema grupami, uwzględniając korelacje wewnątrzosobnicze i brakujące dane przy użyciu technik wielokrotnego imputowania, gdy jest to konieczne. Analiza będzie przeprowadzona głównie w oparciu o zasadę zamiaru leczenia.

Wyniki drugorzędowe, takie jak wyniki jakości życia i wskaźniki działań niepożądanych, będą porównywane między grupami, z korektą dla wartości wyjściowych. Analizy podgrup mogą badać efekty zmiennych demograficznych (wiek, płeć) lub wyjściowego zaawansowania choroby.

Istotność statystyczna będzie deklarowana przy dwustronnej wartości p <0,05.

Kwestie etyczne Świadoma pisemna zgoda zostanie uzyskana po wyjaśnieniu procedury, przewidywanych wyników, możliwych zalet i wad oraz wszystkich istotnych kwestii etycznych. Poufność będzie utrzymywana zarówno werbalnie, jak i w dokumentach przy użyciu osobnej szafki i hasła komputerowego. Protokół został zatwierdzony przez Komitet Etyczny BMU.

Aspekty etyczne i procedury utrzymania poufności.

1. Istnieją minimalne ryzyka fizyczne, psychologiczne, społeczne i prawne związane z badaniami fizykalnymi i laboratoryjnymi. Będą one przeprowadzane po uzyskaniu świadomej zgody i zgodnie z właściwymi protokołami bezpieczeństwa.
2. W celu ochrony poufności i anonimowości każdemu z pacjentów zostanie nadany specjalny numer ID, który będzie stosowany na każdym etapie procedury.
3. Podpisana świadoma zgoda zostanie pobrana od pacjenta po wyjaśnieniu mu charakteru, celu, procedury, ryzyk, korzyści i implikacji badania.
4. Żaden nowy lek eksperymentalny nie będzie tu stosowany.
5. Interesy uczestników badania nie zostaną naruszone w celu ochrony ich praw i zdrowia. Wszystkim uczestnikom badania zostanie zapewnione odpowiednie leczenie wszelkich powikłań związanych z celem badania.