넴타브루티닙과 베네토클락스를 통한 만성 림프구성 백혈병 또는 소림프구성 림프종 환자 치료

포함 기준:

• 2018년 만성림프구백혈병 국제 워크숍(iwCLL) 지침에 따라 확립된 기준을 충족하는 CLL/SLL 확진
• 정보에 입각한 동의서 서명일 기준으로 18세 이상인 모든 성별의 개인
• 참가자는 이전에 CLL/SLL 치료를 받은 적이 없어야 함. 고식적 국소 방사선 요법, 자가면역 질환에 대한 리툭시맙, 또는 증상 조절을 위한 코르티코스테로이드는 이전 치료로 간주되지 않음.

• 참가자는 2018 iwCLL 지침에 정의된 치료 기준을 충족해야 하며, 이는 다음 기준 중 적어도 하나를 포함함:

  • 거대(늑골연에서 6cm 이상), 진행성 또는 증상성 비장비대
  • 거대 림프절(10cm 이상) 또는 진행성 또는 증상성 림프절병증
  • 림프구 배가 시간이 6개월 미만이거나 2개월 동안 50% 이상 증가하는 진행성 림프구증
  • 표준 요법에 반응이 좋지 않은 자가면역 빈혈 및/또는 혈소판감소증
  • 증상성 또는 기능적 결절외 침범(예: 피부, 신장, 폐, 척추)

  • 전신 증상, 다음 중 하나 포함:

    • 6개월 이내 의도하지 않은 체중 감소 10% 이상
    • 심각한 피로
    • 감염의 증거 없이 100.5°F(섭씨 38.1도) 이상의 발열이 2주 이상 지속
    • 감염의 증거 없이 1개월 이상 야간 발한
• 동부 종양 협력 그룹(ECOG) 수행 상태 ≤ 2. ECOG 평가는 연구 중재 첫 투약 전 7일 이내에 실시해야 함.
• 스크리닝 시 성장인자 또는 수혈 지원 없이 적절한 골수 기능, 단, 혈구감소증이 CLL/SLL의 골수 침범 및/또는 질환 관련 면역 혈소판감소증 또는 빈혈로 인한 것이 아닌 경우. 혈구감소증이 골수 질환으로 인한 경우 모든 정도의 혈구감소증이 허용됨. 활동적이고 조절되지 않는 자가면역 혈구감소증 환자는 제외됨.
• 절대호중구수(ANC) ≥ 1000/mm³
• 혈소판 ≥ 50,000/mm³
• 헤모글로빈 ≥ 8 g/dL
• 이 연구 프로토콜의 모든 필수 평가 및 절차에 참여할 의지와 능력이 있는 자
• 연구의 목적과 위험을 이해하고 서명 및 날짜가 기재된 정보에 입각한 동의서와 보호된 건강 정보 사용 승인을 제공할 수 있는 자

• 출생 시 남성으로 지정된 참가자: 정자 생성 능력이 있는 경우, 참가자는 연구 중재 기간 및 마지막 연구 중재 투여 후 각 연구 중재 제거에 필요한 기간 동안 다음에 동의합니다. 각 연구 중재에 대해 피임을 계속해야 하는 기간:

  • 넴타브루티닙: 12일
  • 선호하고 일상적인 생활 방식으로 성교를 금함(장기적이고 지속적인 금욕) 및 금욕 유지에 동의하거나
  • 다음에 설명된 대로 피임을 사용함(무정자증이 확인되지 않은 경우(정관 절제 또는 의학적 원인으로, 사이트 직원이 참가자의 의료 기록, 의학적 검사 또는 병력 인터뷰 검토를 통해 문서화됨)):

  • 페니스/외부 콘돔과 현재 임신하지 않은 가임 가능성이 없는 파트너를 함께 사용하며, 콘돔이 파손되거나 누출될 수 있으므로 해당 파트너가 추가 피임 방법을 사용하도록 권고받아야 함.

    • 참고: 정액을 분출할 수 있는 참가자로 파트너가 임신 또는 수유 중인 경우, 파트너가 정액을 통해 약물 노출 위험이 있는 각 성 활동 시 페니스/외부 콘돔을 사용하는 데 동의해야 함.
  • 임상 연구에 참여하는 사람들을 위한 피임 방법에 관한 현지 규정과 일치해야 합니다. 연구 중재 중 하나의 현지 라벨에 있는 피임 요구 사항이 위 요구 사항보다 더 엄격한 경우, 현지 라벨 요구 사항을 따라야 합니다.

• 출생 시 여성으로 지정된 참가자: 출생 시 여성으로 지정된 참가자는 임신 또는 수유 중이 아니고 다음 조건 중 적어도 하나에 해당하는 경우 참가할 수 있음:

  • 가임 가능성이 없는 사람(POCBP)이 아닌 경우 또는

  • POCBP이고:

    • 중재 기간 및 마지막 연구 중재 투여 후 각 연구 중재를 제거하는 데 필요한 기간 동안 실패율이 연간 1% 미만인 고효율 피임 방법을 사용하거나, 선호하고 일상적인 생활 방식으로 성교를 금함(장기적이고 지속적인 금욕). 각 연구 중재에 대해 피임을 계속해야 하는 기간:

      • 넴타브루티닙: 1개월
    • 연구자는 첫 번째 연구 중재 투여와 관련하여 피임 방법 실패 가능성(예: 불순응, 최근 시작)을 평가해야 합니다. POCBP의 피임 사용은 임상 연구에 참여하는 사람들을 위한 피임 방법에 관한 현지 규정과 일치해야 합니다. 연구 중재 중 하나의 현지 라벨에 있는 피임 요구 사항이 위 요구 사항보다 더 엄격한 경우, 현지 라벨 요구 사항을 따라야 합니다.
    • 첫 번째 연구 중재 투여 전 24시간(소변 검사) 또는 72시간(혈청 검사) 이내에 현지 규정에 따라 음성의 고감도 임신 검사(소변 또는 혈청)를 받았음. 소변 검사 결과가 음성으로 확인되지 않는 경우(예: 모호한 결과), 혈청 임신 검사가 필요합니다. 이러한 경우, 혈청 임신 결과 양성이면 참가자는 제외되어야 합니다.
    • 연구 중재 기간 및 넴타브루티닙 사용 후 최소 30일 동안 수유를 금함.
    • 연구자는 조기 임신을 발견하지 못한 POCBP의 포함 위험을 줄이기 위해 병력, 월경력 및 최근 성 활동을 검토했습니다.

• 경구 약물을 삼키고 유지할 수 있는 능력.

  • 참고: 넴타브루티닙의 투여는 경피적 내시경 위공장조영술(J-PEG) 튜브를 통해 허용되지 않습니다.

• B형 간염 표면 항원(HBsAg) 양성인 참가자는 스크리닝 전 최소 4주 동안 B형 간염 바이러스(HBV) 항바이러스 요법을 받았고 HBV 바이러스량이 검출되지 않는 경우 참가 자격이 있습니다.

  • 참고: 참가자는 연구 중재 기간 내내 항바이러스 요법을 유지해야 하며, 연구 중재 완료 후 HBV 항바이러스 요법에 대한 현지 지침을 따라야 합니다. HBsAg 및 항-HBc(B형 간염 코어)를 포함한 B형 간염 선별 검사는 모든 참가자에게 필요합니다.

• C형 간염 바이러스(HCV) 감염 병력이 있는 참가자는 스크리닝 시 HCV 바이러스량이 검출되지 않는 경우 참가 자격이 있습니다.

  • 참가자는 무작위 배정 전 최소 4주 전에 완치성 항바이러스 요법을 완료해야 합니다.

  • C형 간염 선별 검사는 다음 경우가 아니면 필요하지 않음:

    • HCV 감염 알려진 병력
    • 현지 보건 당국에서 요구하는 경우

• 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염 참가자는 다음 기준을 모두 충족하는 경우 참가 자격이 있음:

  • 스크리닝 시 CD4 수치 > 350 cells/μL
  • HIV 바이러스량이 현지에서 사용 가능한 검사에서 검출 가능 수준 미만
  • 연구 등록 전 최소 4주 동안 안정적인 항레트로바이러스 요법(ART)을 받고 있음
  • 참고: ART에는 강력한 CYP3A4 유도제가 아닌 약물이 포함됩니다(강력한 CYP3A4 유도제인 ART를 받는 참가자는 연구에 포함될 자격이 없음).

  • HIV 선별 검사는 다음 경우가 아니면 필요하지 않음:

    • HIV 감염 알려진 병력
    • 현지 보건 당국에서 요구하는 경우
  • ART를 준수하고 있음
  • 참고: 참가자가 스크리닝 전 12개월 이내에 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS) 정의 기회 감염을 앓은 경우 연구에 포함될 자격이 없습니다.

• 절대호중구수(ANC) ≥ 1000/uL

  • 필요 시 연구 치료 전 참가자를 안정시키기 위해 성장인자 및/또는 수혈 지원이 허용됨.
  • 혈구감소증이 골수 침범과 관련된 경우 하한 없음.

• 혈소판 ≥ 50000/uL

  • 필요 시 연구 치료 전 참가자를 안정시키기 위해 성장인자 및/또는 수혈 지원이 허용됨.
  • 혈구감소증이 골수 침범과 관련된 경우 하한 없음.

• 헤모글로빈 ≥ 8 g/dL

  • 필요 시 연구 치료 전 참가자를 안정시키기 위해 성장인자 및/또는 수혈 지원이 허용됨.
  • 혈구감소증이 골수 침범과 관련된 경우 하한 없음.
• 크레아티닌 청소율(CrCl) ≥ 30mL/min
• 총 빌리루빈 ≤ 1.5 × 정상 상한(ULN) 또는 직접 빌리루빈 ≤ ULN(총 빌리루빈 수치가 1.5 × ULN 초과인 참가자의 경우)
• 아스파르테이트 아미노전이효소(AST)(혈청 글루탐산 옥살아세트산 전이효소[SGOT]) 및 알라닌 아미노전이효소(ALT)(혈청 글루탐산 피루브산 전이효소[SGPT]) ≤ 2.5 x ULN(간 전이가 있는 참가자의 경우 ≤ 5 x ULN)
• 국제 정상화 비율(INR) 또는 프로트롬빈 시간(PT) 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT) ≤ 1.5 x ULN 단, 참가자가 PT 또는 PTT가 항응고제 의도 사용의 치료 범위 내에 있는 경우 항응고 요법을 받고 있는 경우는 제외.

제외 기준:

• 기대 수명이 2년 미만이거나 이 연구의 독성 평가를 혼란스럽게 할 수 있는 기타 악성 종양이 있는 피험자.

  • 참고: 피부 기저 세포 암종, 피부 편평 세포 암종 또는 상피내 암종(방광 상피내 암종 제외)에 대한 완치적 절제술을 성공적으로 받은 참가자에게는 시간 요건이 적용되지 않습니다.
• 스크리닝 후 6개월 이내에 임상적으로 유의한 심혈관 질환(예: 증상성 부정맥, 울혈성 심부전 또는 심근 경색) 또는 뉴욕 심장 협회 기능 분류에서 정의된 3등급 또는 4등급 심장 질환. 참고: 조절된 심방 세동이 있는 피험자는 연구에 등록할 수 있음.
• 활동성 HBV/HCV 감염
• 경구 약물을 삼킬 수 없거나 약물 흡수에 영향을 줄 수 있는 위장관 기능 장애(예: 위 우회술, 위 절제술)
• 리히터 변형 진단
• 활동성 중추 신경계(CNS) 침범
• 스크리닝 중 정맥 항생제를 포함한 전신 요법이 필요한 활동성 감염. 참가자는 정맥 항생제 코스 완료 후 재검사할 수 있음.
• 스크리닝 전 12개월 이내에 AIDS 정의 기회 감염
• 치료 연구자의 의견에 따라 연구 결과를 혼란스럽게 하거나, 연구 전체 기간 동안 참가자의 참여를 방해하거나, 참가자의 최선의 이익이 되지 않는 모든 상태, 요법, 검사실 이상의 병력 또는 현재 증거
• 보정 QT(QTc) 연장(Fridericia 보정 QT 간격[QTcF] > 450msec로 정의) 또는 2도 방실 차단 II형, 3도 방실 차단, 서맥(심실 박동수 50회/분 미만)을 포함한 기타 유의미한 심전도(ECG) 이상

• 넴타브루티닙 또는 부형제에 대한 알려진 알레르기/민감성(≥ 3등급).

  • 참고: 넴타브루티닙의 부형제에 대한 자세한 내용은 연구자 브로셔(IB)를 참조하십시오.
• 심각한 출혈 장애 병력

• 등록 전 72시간 이내에 소변 임신 검사 양성인 POCBP. 소변 검사 양성 또는 음성으로 확인되지 않는 경우 혈청 임신 검사가 필요함.

  • 참고: 스크리닝 임신 검사와 첫 번째 연구 치료 투여 사이에 72시간이 경과한 경우, 또 다른 임신 검사(소변 또는 혈청)를 수행해야 하며 음성이어야 피험자가 연구 약물을 투여받기 시작할 수 있습니다.
• 이전 CLL/SLL 지향 요법

• 현재 다음 약물 치료를 받고 있는 경우:

  • 좁은 치료 범위의 P-당단백(P-gp) 기질
  • CYP3A 강력 유도제
  • CYP3A 강력 억제제
  • 참고: 위 치료 중 임의의 것의 마지막 투여 후 최소 5배 반감기의 세척 기간이 연구 등록 자격을 위해 필요함. 특정 CYP 효소 및 P-gp에 대한 생체 내 기질의 예시 목록이 제공됨.
  • 참고: 참가자 무작위 배정 후 금지된 병용 약물 및 잠재적 약물 상호 작용에 대한 프로토콜을 참조하십시오.
• 무작위 배정 전 4주(이전 요법이 단클론 항체인 경우) 또는 5반감기(더 긴 쪽) 이내에 이전 전신 항암 요법(연구 약물 포함)을 받은 경우

• 연구 중재 시작 2주 이내에 이전 방사선 요법을 받았거나 코르티코스테로이드가 필요한 방사선 관련 독성

  • 참고: 비-CNS 질환에 대한 2주 이하의 완화 방사선 요법(1주 세척 기간 포함)은 허용됨.

• 첫 번째 연구 중재 투여 전 30일 이내에 생백신 또는 생약독화 백신을 접종받은 경우. 사멸 백신 접종은 허용됨.

  • 참고: COVID-19 백신에 대한 정보는 프로토콜을 참조하십시오.
• 현재 다른 치료 임상 시험에 등록되어 있는 경우. 항암 요법의 효과에 영향을 미치도록 설계된 다른 치료 임상 시험 또는 모든 시험에 동시 등록하는 것은 금지됨.
• 면역 결핍 진단을 받았거나 첫 번째 연구 약물 투여 전 7일 이내에 만성 전신 스테로이드 요법(프레드니손 등가 10mg/일 초과) 또는 기타 면역억제 요법을 받고 있는 경우
• 지난 2년 이내에 전신 치료가 필요한 활동성 자가면역 질환이 있는 경우(대체 요법 예: 갑상선 호르몬, 인슐린, 생리적 코르티코스테로이드 제외)
• 전신 요법이 필요한 활동성 감염이 있는 경우

• 주요 수술 후 4주 후에도 적절히 회복되지 않았거나 지속적인 수술 합병증이 있는 경우.

  • 참고: 생검 및 중심 정맥 접근 장치 배치는 주요 수술로 간주되지 않습니다.
• 시험 요구 사항 협력을 방해하는 알려진 정신 질환 또는 약물 남용 장애가 있는 경우