Nemtabrutinib og Venetoclax til behandling af patienter med kronisk lymfatisk leukæmi eller lille lymfocytisk lymfom

Inklusionskriterier:<\/p>

• Bekræftet diagnose af CLL\/SLL, der opfylder kriterierne fastsat i 2018 retningslinjerne fra International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (iwCLL)<\/li>
• Er en person af ethvert køn, som er mindst 18 år gammel på dagen for underskrivelse af informeret samtykke<\/li>
• Deltagerne skal have behandlingsnaiv CLL\/SLL. Palliativ lokoregional strålebehandling, rituximab til autoimmune tilstande eller kortikosteroider til symptomkontrol betragtes ikke som tidligere behandling<\/li>

• Deltagerne skal opfylde kriterierne for behandling som defineret af 2018 iwCLL-retningslinjerne, som omfatter mindst et af følgende kriterier:<\/p>

  • Massiv (>= 6 cm under ribbenskanten), progressiv eller symptomatisk splenomegali<\/li>
  • Massive noder (>= 10 cm) eller progressiv eller symptomatisk lymfadenopati<\/li>
  • Progressiv lymfocytose med en lymfocytfordoblingstid < 6 måneder eller en stigning på >= 50% over en 2-måneders periode<\/li>
  • Autoimmun anæmi og\/eller trombocytopeni, der reagerer dårligt på standardterapi<\/li>
  • Symptomatisk eller funktionel ekstranodal involvering (f.eks. hud, nyre, lunge, rygsøjle)<\/li>

  • Konstitutionelle symptomer, som omfatter et af følgende:<\/p>

    • Ufrivilligt vægttab på 10% eller mere inden for 6 måneder<\/li>
    • Betydelig træthed<\/li>
    • Feber > 100,5 grader Fahrenheit (F) i 2 uger eller mere uden tegn på infektion<\/li>
    • Nattesved >= 1 måned uden tegn på infektion<\/li><\/ul><\/li><\/ul><\/li>
    • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus ≤ 2. Evaluering af ECOG skal udføres inden for 7 dage før første dosis af undersøgelsesintervention<\/li>
    • Tilstrækkelig knoglemarv uafhængigt af vækstfaktorstøtte eller infusion ved screening, medmindre der er evidens for, at cytopenien skyldes marvinvolvering af CLL\/SLL og\/eller sygdomsrelateret immun trombocytopeni eller anæmi. Hvis cytopenier skyldes sygdom i knoglemarven, tillades enhver grad af cytopeni. Patienter med aktiv, ukontrolleret autoimmun cytopeni er udelukket<\/li>
    • Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1000\/mm^3<\/li>
    • Trombocytter >= 50.000\/mm^3<\/li>
    • Hæmoglobin >= 8 g\/dL<\/li>
    • Villig og i stand til at deltage i alle nødvendige evalueringer og procedurer i denne undersøgelsesprotokol<\/li>
    • Evne til at forstå formålet og risiciene ved undersøgelsen og give underskrevet og dateret informeret samtykke samt tilladelse til brug af beskyttede sundhedsoplysninger<\/li>

    • Deltagere tildelt mandligt køn ved fødslen: Hvis deltageren er i stand til at producere sæd, accepterer deltageren følgende i interventionsperioden og i mindst den tid, der er nødvendig for at eliminere hver undersøgelsesintervention efter sidste dosis. Den nødvendige varighed for fortsat kontraception for hver undersøgelsesintervention er:<\/p>

      • Nemtabrutinib: 12 dage<\/li>
      • Afholder sig fra penile-vaginalt samleje som deres foretrukne og sædvanlige livsstil (afholdende på langvarigt og vedvarende grundlag) og accepterer at forblive afholdende ELLER<\/li>
      • Bruger kontraception som angivet nedenfor, medmindre det er bekræftet, at deltageren er azoospermisk (vasektomeret eller sekundært til medicinsk årsag, dokumenteret fra personalets gennemgang af deltagerens medicinske journaler, lægeundersøgelse eller medicinsk historieintervieuw) som angivet nedenfor:<\/li>

      • Bruger et penilt\/eksternt kondom plus en partner uden fødedygtig potentiale, der ikke er gravid i øjeblikket, og partneren bør også rådes om fordelene ved at bruge en supplerende kontraceptionsmetode, da et kondom kan gå i stykker eller lække.<\/p>

        • Bemærk: Deltagere, der er i stand til at producere ejakulat, og hvis partner er gravid eller ammer, skal acceptere at bruge penilt\/eksternt kondom under hver seksuel aktivitet, hvor partneren er i risiko for stofeksponering via ejakulat.<\/li><\/ul><\/li>
        • Brug af kontraception af deltagere, der er i stand til at producere sæd, bør være i overensstemmelse med lokale regler vedrørende kontraceptionsmetoder for dem, der deltager i kliniske undersøgelser. Hvis kravene til kontraception i den lokale produktinformation for nogen af undersøgelsesinterventionerne er strengere end ovenstående, skal kravene i den lokale produktinformation følges<\/li><\/ul><\/li>

        • Deltagere tildelt kvindeligt køn ved fødslen: En deltager tildelt kvindeligt køn ved fødslen er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid eller ammer, og mindst et af følgende vilkår er opfyldt:<\/p>

          • Er ikke en person med fødedygtigt potentiale (POCBP) ELLER<\/li>

          • Er en POCBP og:<\/p>

            • Bruger en kontraceptionsmetode, der er yderst effektiv (med en fejlrate på < 1% om året), med lav brugerafhængighed, eller er afholdende fra penile-vaginalt samleje som deres foretrukne og sædvanlige livsstil (afholdende på langvarigt og vedvarende grundlag), i interventionsperioden og i mindst den tid, der er nødvendig for at eliminere hver undersøgelsesintervention efter sidste dosis. Den nødvendige varighed for fortsat kontraception for hver undersøgelsesintervention er:<\/p>

              • Nemtabrutinib: 1 måned<\/li><\/ul><\/li>
              • Investigatoren bør evaluere potentialet for svigt af kontraceptionsmetode (dvs. manglende overholdelse, nyligt igangsat) i forhold til den første dosis af undersøgelsesintervention. Brug af kontraception af POCBPs bør være i overensstemmelse med lokale regler vedrørende kontraceptionsmetoder for dem, der deltager i kliniske undersøgelser. Hvis kravene til kontraception i den lokale produktinformation for nogen af undersøgelsesinterventionerne er strengere end ovenstående, skal kravene i den lokale produktinformation følges.<\/li>
              • Har en negativ meget sensitiv graviditetstest (urin eller serum) som krævet af lokale regler inden for 24 timer (for urintest) eller 72 timer (for serumtest) før den første dosis af undersøgelsesintervention. Hvis en urintest ikke kan bekræftes som negativ (f.eks. et tvetydigt resultat), kræves en serumgraviditetstest. I sådanne tilfælde skal deltageren udelukkes fra deltagelse, hvis serumgraviditetsresultatet er positivt.<\/li>
              • Afholder sig fra amning i undersøgelsesinterventionsperioden og i mindst 30 dage efter undersøgelsesintervention med nemtabrutinib.<\/li>
              • Medicinsk historie, menstruationshistorie og nylig seksuel aktivitet er blevet gennemgået af investigatoren for at reducere risikoen for inklusion af en POCBP med en tidlig uopdaget graviditet<\/li><\/ul><\/li><\/ul><\/li>

              • Evnen til at synke og beholde oral medicin.<\/p>

                • BEMÆRK: Administration af nemtabrutinib er ikke tilladt via perkutan endoskopisk gastrojejunostomi-sonde (J-PEG)>\/li><\/ul><\/li>

                • Deltagere, der er hepatitis B overfladeantigen (HbsAg) positive, er berettigede, hvis de har modtaget hepatitis B viral (HBV) antiviral behandling i mindst 4 uger og har umålelig HBV-virusload før screening.<\/p>

                  • Bemærk: Deltagerne bør forblive på antiviral behandling under hele undersøgelsesinterventionen og følge lokale retningslinjer for HBV-antiviral behandling efter afslutningen af undersøgelsesinterventionen. Hepatitis B-screeningstest, herunder HBsAg og anti-HBc (hepatitis B kerne), kræves for alle deltagere<\/li><\/ul><\/li>

                  • Deltagere med historie med hepatitis C virus (HCV) infektion er berettigede, hvis HCV-virusload er umåleligt ved screening.<\/p>

                    • Deltagerne skal have gennemført kurativ antiviral behandling mindst 4 uger før randomisering.<\/li>

                    • Hepatitis C-screeningstest er ikke påkrævet medmindre:<\/p>

                      • Kendt historie med HCV-infektion<\/li>
                      • Som påbudt af lokale sundhedsmyndigheder<\/li><\/ul><\/li><\/ul><\/li>

                      • Deltagere med human immundefekt virus (HIV) er berettigede, hvis de opfylder ALLE følgende kriterier:<\/p>

                        • CD4-tallet er > 350 celler\/µL ved screening<\/li>
                        • HIV-virusload er under det detekterbare niveau i henhold til lokalt tilgængelig testning<\/li>
                        • Er på et stabilt antiretroviral behandlingsregime (ART) i mindst 4 uger før studiestart<\/li>
                        • BEMÆRK: ART omfatter lægemidler, der IKKE er stærke CYP3A4-inducere (deltagere, der modtager ART, som er stærke CYP3A4-inducere, er ikke kvalificerede til at blive inkluderet i undersøgelsen).<\/li>

                        • HIV-screeningstest er ikke påkrævet medmindre:<\/p>

                          • Kendt historie med HIV-infektion<\/li>
                          • Som påbudt af lokale sundhedsmyndigheder<\/li><\/ul><\/li>
                          • Er kompatible med deres ART<\/li>
                          • BEMÆRK: Hvis deltageren har haft en erhvervet immundefekt syndrom (AIDS) definerende opportunistisk infektion inden for de sidste 12 måneder før screening, er de ikke kvalificerede til at blive inkluderet i undersøgelsen<\/li><\/ul><\/li>

                          • Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1000\/uL<\/p>

                            • Vækstfaktor og\/eller transfusionsstøtte er tilladt for at stabilisere deltageren før undersøgelsens behandling, hvis det er nødvendigt.<\/li>
                            • Ingen nedre grænse, hvis cytopenien er relateret til knoglemarvsdeltagelse<\/li><\/ul><\/li>

                            • Trombocytter >= 50000\/uL<\/p>

                              • Vækstfaktor og\/eller transfusionsstøtte er tilladt for at stabilisere deltageren før undersøgelsens behandling, hvis det er nødvendigt.<\/li>
                              • Ingen nedre grænse, hvis cytopenien er relateret til knoglemarvsdeltagelse<\/li><\/ul><\/li>

                              • Hæmoglobin >= 8 g\/dL<\/p>

                                • Vækstfaktor og\/eller transfusionsstøtte er tilladt for at stabilisere deltageren før undersøgelsens behandling, hvis det er nødvendigt.<\/li>
                                • Ingen nedre grænse, hvis cytopenien er relateret til knoglemarvsdeltagelse<\/li><\/ul><\/li>
                                • Kreatinin clearance (CrCl) >= 30mL\/min<\/li>
                                • Total bilirubin ≤ 1,5 × øvre normalgrænse (ULN) ELLER direkte bilirubin ≤ ULN for deltagere med total bilirubinniveauer > 1,5 × ULN<\/li>
                                • Aspartataminotransferase (AST) (serum glutaminsyre-oxaleddikesyre transaminase [SGOT]) og alaninaminotransferase (ALT) (serum glutaminsyre-pyrodruesyre transaminase [SGPT]) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN for deltagere med levermetastaser)<\/li>
                                • International normaliseret ratio (INR) ELLER protrombintid (PT) aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN, medmindre deltageren modtager antikoagulantbehandling, så længe PT eller partiel tromboplastintid (PTT) er inden for det terapeutiske område til den påtænkte brug af antikoagulantia<\/li><\/ul>

                                  Eksklusionskriterier:<\/p>

                                  • Forsøgsperson med andre maligniteter, der er forbundet med en forventet levetid på < 2 år eller som vil forvirre vurderingen af toksicitet i denne undersøgelse.<\/p>

                                    • BEMÆRK: Tidskravet gælder ikke for deltagere, der har gennemgået vellykket definitiv resektion af basalcellekarcinom i huden, pladecellekarcinom i huden eller carcinom in situ, undtagen carcinom in situ i blæren<\/li><\/ul><\/li>
                                    • Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom såsom symptomatiske arytmier, kongestiv hjerteinsufficiens eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder før screening, eller enhver klasse 3 eller 4 hjertesygdom som defineret af New York Heart Associations funktionelle klassifikation. Bemærk: Forsøgspersoner med kontrolleret atrieflimren kan inkluderes i undersøgelsen<\/li>
                                    • Aktiv HBV\/HCV-infektion<\/li>
                                    • Manglende evne til at sluge oral medicin eller gastrointestinal dysfunktion, der kan påvirke lægemiddelabsorptionen (f.eks. gastrisk bypass-operacion, gastrektomi)<\/li>
                                    • Diagnose af Richter-transformation<\/li>
                                    • Aktivt centralnervesystem (CNS)-engagement<\/li>
                                    • Infektion, der kræver systematisk behandling, herunder intravenøse (IV) antibiotika under screening. Deltagere kan screenes igen efter afslutning af IV-antibiotikaforløb<\/li>
                                    • AIDS-definerende opportunistisk infektion inden for de sidste 12 måneder før screening<\/li>
                                    • Historie eller nuværende evidens for enhver tilstand, behandling eller laboratorieabnormalitet, der kunne forvirre undersøgelsens resultater, forstyrre deltagerens deltagelse i hele undersøgelsens varighed eller ikke er i deltagerens egen interesse at deltage, efter den behandlende investigators mening<\/li>
                                    • Korrigeret QT (QTc)-førlængelse (defineret som Fridericia-korrigeret QT-interval [QTcF] > 450 ms) eller andre signifikante elektrokardiogram (EKG)-abnormaliteter herunder andengrads atrioventrikulær (AV) blok type II, tredjegrads AV-blok eller bradykardi (ventrikulær frekvens mindre end 50 slag\/min)<\/li>

                                    • Kendt allergi\/overfølsomhed (>= grad 3) over for nemtabrutinib eller et af hjælpestofferne.<\/p>

                                      • BEMÆRK: Se investigator brochure (IB) for detaljer om hjælpestoffer for nemtabrutinib<\/li><\/ul><\/li>
                                      • Historie med alvorlige blødningsforstyrrelser<\/li>

                                      • En POCBP, som har en positiv urin-graviditetstest inden for 72 timer før indskrivning. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest kræves<\/p>

                                        • Bemærk: i tilfælde af, at der er gået 72 timer screeningsgraviditetstesten og den første dosis af undersøgelsesbehandling, skal en ny graviditetstest (urin eller serum) udføres og være negativ for, at forsøgspersonen kan begynde at modtage undersøgelsesmedicin<\/li><\/ul><\/li>
                                        • Tidligere CLL\/SLL-rettet behandling<\/li>

                                        • Bliver i øjeblikket behandlet med følgende lægemidler:<\/p>

                                          • P-glycoprotein (P-gp) substrater med snævert terapeutisk indeks<\/li>
                                          • CYP3A-stærke inducere<\/li>
                                          • CYP3A-stærke hæmmere<\/li>
                                          • BEMÆRK: En udvaskningsperiode på mindst 5 gange halveringstiden efter sidste dosis af nogen af ovenstående behandlinger er påkrævet for, at en deltager kan være berettiget til studietilmelding. En liste over typiske in vivo-substrater for specifikke CYP-enzymer og P-gp er anført<\/li>
                                          • BEMÆRK: Se protokol vedrørende forbudte samtidige medicinskes og potentielle lægemiddelinteraktioner efter deltagerrandomisering<\/li><\/ul><\/li>
                                          • Har modtaget tidligere systemisk anti-cancer behandling inklusive undersøgelsesmidler inden for 4 uger (hvis tidligere behandling var et monoklonalt antistof) eller 5 halveringstider før randomisering (alt efter hvad der er længst)<\/li>

                                          • Har modtaget tidligere strålebehandling inden for 2 uger efter start af undersøgelsesintervention eller strålerelaterede toksiciteter, der kræver kortikosteroider<\/p>

                                            • Bemærk: To uger eller mindre af palliativ strålebehandling for non-CNS sygdom, med en 1 uges udvaskning, er tilladt<\/li><\/ul><\/li>

                                            • Har modtaget en levende vaccine eller en levende, svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelsesintervention. Administration af dræbte vacciner er tilladt.<\/p>

                                              • Bemærk: se protokol for information om COVID-19-vacciner<\/li><\/ul><\/li>
                                              • Er i øjeblikket tilmeldt et andet terapeutisk klinisk forsøg. Samtidig tilmelding til et andet terapeutisk klinisk forsøg eller ethvert forsøg designet til at påvirke effekten af anti-cancer behandling er forbudt<\/li>
                                              • Diagnose af immundefekt eller modtager kronisk systemisk steroidbehandling (dosering over 10 mg dagligt af prednisonekvivalent) eller nogen anden form for immunsuppresiv behandling inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesmedicin<\/li>
                                              • Har en aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de sidste 2 år, undtagen erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroid)<\/li>
                                              • Har en aktiv infektion, der kræver systemisk behandling<\/li>

                                              • Ikke kommet sig tilstrækkeligt efter 4 uger efter større operation eller har igangværende kirurgiske Komplikationer.<\/p>

                                                • Bemærk: Biopsi og placering af centralt venøst adgangsudstyr betragtes ikke som større operation<\/li><\/ul><\/li>
                                                • Har kendt psykiatrisk eller stofmisbrugsforstyrrelse, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget<\/li><\/ul>