Nemtabrutinib und Venetoclax zur Behandlung von Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie oder kleinzelligem lymphatischem Lymphom

Einschlusskriterien:<\/p>

• Bestätigte Diagnose einer CLL\/SLL gemäß den Kriterien der International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (iwCLL) Leitlinien von 2018<\/li>
• Eine Person jeglichen Geschlechts\/Gender, die am Tag der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung mindestens 18 Jahre alt ist<\/li>
• Teilnehmer müssen eine therapienaive CLL\/SLL aufweisen. Palliative lokoregionale Strahlentherapie, Rituximab bei Autoimmunerkrankungen oder Kortikosteroide zur Symptomkontrolle gelten nicht als vorherige Therapie<\/li>

• Teilnehmer müssen die Kriterien für eine Behandlung gemäß den iwCLL-Leitlinien von 2018 erfüllen, darunter mindestens eines der folgenden Kriterien:<\/p>

  • Massive (≥ 6 cm unter dem Rippenbogen), progressive oder symptomatische Splenomegalie<\/li>
  • Massive Lymphknoten (≥ 10 cm) oder progressive oder symptomatische Lymphadenopathie<\/li>
  • Progressive Lymphozytose mit einer Lymphozytenverdopplungszeit < 6 Monaten oder einem Anstieg von ≥ 50% über einen Zeitraum von 2 Monaten<\/li>
  • Autoimmunhämolyse und\/oder -thrombozytopenie, die auf die Standardtherapie nur unzureichend ansprechen<\/li>
  • Symptomatische oder funktionelle extranodale Beteiligung (z.B. Haut, Niere, Lunge, Wirbelsäule)<\/li>

  • Konstitutionelle Symptome, die eines der folgenden umfassen:<\/p>

    • Unfreiwilliger Gewichtsverlust von 10% oder mehr innerhalb von 6 Monaten<\/li>
    • Erhebliche Müdigkeit<\/li>
    • Fieber > 100,5 Grad Fahrenheit (F) für 2 Wochen oder länger ohne Nachweis einer Infektion<\/li>
    • Nachtschweiß ≥ 1 Monat ohne Nachweis einer Infektion<\/li><\/ul><\/li><\/ul><\/li>
    • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance-Status ≤ 2. Die ECOG-Bewertung muss innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienintervention durchgeführt werden<\/li>
    • Adequates Knochenmark unabhängig von Wachstumsfaktorunterstützung oder Transfusionsunterstützung beim Screening, es sei denn, es liegen Hinweise vor, dass die Zytopenie(n) auf eine Beteiligung des Knochenmarks durch CLL\/SLL und\/oder krankheitsbedingte Immunthrombozytopenie oder Anämie zurückzuführen ist. Ist die Zytopenie auf die Erkrankung im Knochenmark zurückzuführen, ist jeder Grad der Zytopenie zulässig. Patienten mit aktiven unkontrollierten Autoimmunzytopenien sind ausgeschlossen<\/li>
    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1000\/mm^3<\/li>
    • Blutplättchen ≥ 50.000\/mm^3<\/li>
    • Hämoglobin ≥ 8 g\/dL<\/li>
    • Bereit und in der Lage, an allen erforderlichen Bewertungen und Verfahren in diesem Studienprotokoll teilzunehmen<\/li>
    • Fähigkeit, den Zweck und die Risiken der Studie zu verstehen und eine unterzeichnete und datierte Einwilligungserklärung sowie die Genehmigung zur Nutzung geschützter Gesundheitsinformationen zu erteilen<\/li>

    • Teilnehmer, denen bei der Geburt das männliche Geschlecht zugewiesen wurde: Falls sie spermienproduktionsfähig sind, stimmt der Teilnehmer während des Interventionszeitraums und für mindestens die Zeit, die erforderlich ist, um jede Studienintervention nach der letzten Dosis der Studienintervention zu eliminieren, Folgendem zu. Die Dauer der erforderlichen Fortsetzung der Empfängnisverhütung für jede Studienintervention beträgt:<\/p>

      • Nemtabrutinib: 12 Tage<\/li>
      • Verzicht auf penil-vaginalen Geschlechtsverkehr als bevorzugte und übliche Lebensweise (langfristig und dauerhaft enthaltsam) und erklärt sich bereit, enthaltsam zu bleiben ODER<\/li>
      • Verwendet die unten beschriebene Verhütungsmethode, es sei denn, es liegt eine bestätigte Azoospermie vor (Vasektomie oder sekundär aus medizinischen Gründen, dokumentiert durch Durchsicht der Krankenakte des Teilnehmers, medizinische Untersuchung oder Anamneseinterview) wie unten beschrieben:<\/li>

      • Verwendet ein peniles\/externes Kondom plus eine nicht im gebärfähigen Alter befindliche Person, die derzeit nicht schwanger ist. Der Partner sollte auch über den Vorteil informiert werden, eine zusätzliche Verhütungsmethode anzuwenden, da ein Kondom reißen oder undicht werden kann.<\/p>

        • Hinweis: Teilnehmer, die Ejakulat produzieren können, deren Partnerin schwanger ist oder stillt, müssen zustimmen, bei jeder sexuellen Aktivität, bei der ein Risiko einer Arzneimittelexposition des Partners über das Ejakulat besteht, ein peniles\/externes Kondom zu verwenden.<\/li><\/ul><\/li>
        • Die Anwendung von Verhütungsmitteln durch Teilnehmer, die Spermien produzieren können, sollte mit den lokalen Vorschriften zu Methoden der Empfängnisverhütung für Personen, die an klinischen Studien teilnehmen, übereinstimmen. Falls die Verhütungsanforderungen in der lokalen Kennzeichnung für eine der Studieninterventionen strenger sind als die obigen Anforderungen, sind die lokalen Kennzeichnungsanforderungen zu befolgen<\/li><\/ul><\/li>

        • Teilnehmerinnen, denen bei der Geburt das weibliche Geschlecht zugewiesen wurde: Eine Teilnehmerin ist teilnahmeberechtigt, wenn sie nicht schwanger ist oder stillt, und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft:<\/p>

          • Nicht im gebärfähigen Alter (nicht POCBP) ODER<\/li>

          • Ist eine POCBP und:<\/p>

            • Verwendet eine hocheffektive Verhütungsmethode (mit einer Versagensrate < 1% pro Jahr), die wenig benutzerabhängig ist, oder verzichtet auf penil-vaginalen Geschlechtsverkehr als bevorzugte und übliche Lebensweise (langfristig und dauerhaft enthaltsam), während des Interventionszeitraums und für mindestens die Zeit, die erforderlich ist, um jede Studienintervention nach der letzten Dosis zu eliminieren. Die Dauer der erforderlichen Fortsetzung der Empfängnisverhütung für jede Studienintervention beträgt:<\/p>

              • Nemtabrutinib: 1 Monat<\/li><\/ul><\/li>
              • Der Prüfer sollte das Potenzial für ein Versagen der Verhütungsmethode (z.B. Nicht-Compliance, kürzlich eingeführte Methode) im Verhältnis zur ersten Dosis der Studienintervention bewerten. Die Anwendung von Verhütungsmitteln durch POCBPs sollte mit den lokalen Vorschriften zu Verhütungsmethoden für Teilnehmer an klinischen Studien übereinstimmen. Falls die Verhütungsanforderungen in der lokalen Kennzeichnung für eine der Studieninterventionen strenger sind als die obigen, gelten die lokalen Kennzeichnungsanforderungen.<\/li>
              • Ein negativer hochempfindlicher Schwangerschaftstest (Urin oder Serum), wie von den örtlichen Vorschriften gefordert, innerhalb von 24 Stunden (für Urintest) oder 72 Stunden (für Serumtest) vor der ersten Dosis der Studienintervention. Kann ein Urintest nicht als negativ bestätigt werden (z.B. ein mehrdeutiges Ergebnis), ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich. In solchen Fällen muss der Teilnehmer von der Teilnahme ausgeschlossen werden, wenn das Serum-Schwangerschaftsergebnis positiv ist.<\/li>
              • Verzicht auf Stillen während des Studieninterventionszeitraums und für mindestens 30 Tage nach der Studienintervention mit Nemtabrutinib.<\/li>
              • Anamnese, Menstruationsgeschichte und aktuelles Sexualverhalten wurden vom Prüfer überprüft, um das Risiko des Einschlusses einer POCBP mit einer frühen, nicht erkannten Schwangerschaft zu verringern<\/li><\/ul><\/li><\/ul><\/li>

              • Die Fähigkeit, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten.<\/p>

                • HINWEIS: Die Verabreichung von Nemtabrutinib ist nicht über eine perkutane endoskopische Gastrojejunostomie (J-PEG)-Sonde zulässig<\/li><\/ul><\/li>

                • Teilnehmer, die Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HbsAg)-positiv sind, sind teilnahmeberechtigt, wenn sie mindestens 4 Wochen lang eine antivirale Therapie gegen das Hepatitis-B-Virus (HBV) erhalten haben und vor dem Screening eine nicht nachweisbare HBV-Viruslast aufweisen.<\/p>

                  • Hinweis: Teilnehmer sollten während der gesamten Studienintervention die antivirale Therapie fortsetzen und die lokalen Richtlinien für die antivirale HBV-Therapie nach Abschluss der Studienintervention befolgen. Hepatitis-B-Screeningtests, einschließlich HBsAg und Anti-HBc (Hepatitis-B-Core), sind für alle Teilnehmer erforderlich<\/li><\/ul><\/li>

                  • Teilnehmer mit einer Vorgeschichte einer Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion sind teilnahmeberechtigt, wenn die HCV-Viruslast beim Screening nicht nachweisbar ist.<\/p>

                    • Die Teilnehmer müssen mindestens 4 Wochen vor der Randomisierung eine kurative antivirale Therapie abgeschlossen haben.<\/li>

                    • Screeningtests auf Hepatitis C sind nicht erforderlich, es sei denn:<\/p>

                      • Bekannte HCV-Infektion in der Vorgeschichte<\/li>
                      • Nach Vorgabe der lokalen Gesundheitsbehörde<\/li><\/ul><\/li><\/ul><\/li>

                      • Teilnehmer mit dem humanen Immundefizienz-Virus (HIV) sind teilnahmeberechtigt, wenn sie ALLE der folgenden Kriterien erfüllen:<\/p>

                        • Die CD4-Zahl beträgt beim Screening > 350 Zellen\/μL<\/li>
                        • Die HIV-Viruslast liegt unter der nachweisbaren Grenze gemäß lokal verfügbaren Tests<\/li>
                        • Sie erhalten mindestens 4 Wochen vor Studienbeginn ein stabiles antiretrovirales Therapie (ART)-Schema<\/li>
                        • HINWEIS: ART schließt Medikamente ein, die KEINE starken CYP3A4-Induktoren sind (Teilnehmer, die ART mit starken CYP3A4-Induktoren erhalten, sind nicht teilnahmeberechtigt).<\/li>

                        • HIV-Screeningtests sind nicht erforderlich, es sei denn:<\/p>

                          • Bekannte HIV-Infektion in der Vorgeschichte<\/li>
                          • Nach Vorgabe der lokalen Gesundheitsbehörde<\/li><\/ul><\/li>
                          • Die ART wird eingehalten<\/li>
                          • HINWEIS: Wenn der Teilnehmer in den letzten 12 Monaten vor dem Screening eine AIDS-definiende opportunistische Infektion hatte, ist er nicht teilnahmeberechtigt<\/li><\/ul><\/li>

                          • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1000\/uL<\/p>

                            • Wachstumsfaktor und\/oder Transfusionsunterstützung sind zulässig, um den Teilnehmer vor der Studienbehandlung bei Bedarf zu stabilisieren.<\/li>
                            • Keine Untergrenze, wenn die Zytopenie mit einer Knochenmarkbeteiligung zusammenhängt<\/li><\/ul><\/li>

                            • Blutplättchen ≥ 50000\/uL<\/p>

                              • Wachstumsfaktor und\/oder Transfusionsunterstützung sind zulässig, um den Teilnehmer vor der Studienbehandlung bei Bedarf zu stabilisieren.<\/li>
                              • Keine Untergrenze, wenn die Zytopenie mit einer Knochenmarkbeteiligung zusammenhängt<\/li><\/ul><\/li>

                              • Hämoglobin ≥ 8 g\/dL<\/p>

                                • Wachstumsfaktor und\/oder Transfusionsunterstützung sind zulässig, um den Teilnehmer vor der Studienbehandlung bei Bedarf zu stabilisieren.<\/li>
                                • Keine Untergrenze, wenn die Zytopenie mit einer Knochenmarkbeteiligung zusammenhängt<\/li><\/ul><\/li>
                                • Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 30 mL\/min<\/li>
                                • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalbereichs (ULN) ODER direktes Bilirubin ≤ ULN bei Teilnehmern mit Gesamtbilirubinwerten > 1,5 × ULN<\/li>
                                • Glyaspartylaminotransferase (AST) (Serumglutamatoxalacetat-Transaminase [SGOT]) und Alaninaminotransferase (ALT) (Serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN bei Teilnehmern mit Lebermetastasen)<\/li>
                                • International Normalized Ratio (INR) ODER Prothrombinzeit (PT) aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 × ULN, es sei denn der Teilnehmer erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Antikoagulanziendosis liegen<\/li><\/ul>

                                  Ausschlusskriterien:<\/p>

                                  • Person mit anderen Krebserkrankungen, die mit einer Lebenserwartung von < 2 Jahren verbunden sind oder die die Bewertung der Toxizität in dieser Studie verfälschen würden.<\/p>

                                    • HINWEIS: Die zeitliche Anforderung gilt nicht für Teilnehmer, die sich einer erfolgreichen definitiven Resektion eines Basalzellkarzinoms der Haut, eines Plattenepithelkarzinoms der Haut oder eines Carcinoma in situ, mit Ausnahme des Carcinoma in situ der Harnblase, unterzogen haben.<\/li><\/ul><\/li>
                                    • Klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung wie symptomatische Arrhythmien, kongestive Herzinsuffizienz oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor Screening oder eine Herz-Kreislauf-Erkrankung der Klasse 3 oder 4 gemäß der Funktionsklassifikation der New York Heart Association. Hinweis: Personen mit kontrolliertem Vorhofflimmern können an der Studie teilnehmen<\/li>
                                    • Aktive HBV\/HCV-Infektion<\/li>
                                    • Unfähig, orale Medikamente zu schlucken oder gastrointestinale Dysfunktion, die die Arzneimittelabsorption beeinträchtigen kann (z.B. Magenbypass-Operation, Gastrektomie)<\/li>
                                    • Diagnose einer Richter-Transformation<\/li>
                                    • Aktive Beteiligung des zentralen Nervensystems (ZNS)<\/li>
                                    • Aktive Infektion, die während des Screenings eine systemische Therapie einschließlich intravenöser (i.v.) Antibiotika erfordert. Teilnehmer können nach Abschluss einer i.v. Antibiotikatherapie erneut gescreent werden<\/li>
                                    • AIDS-definierende opportunistische Infektion in den letzten 12 Monaten vor dem Screening<\/li>
                                    • Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Teilnehmers für die gesamte Studiendauer beeinträchtigen könnte oder die nach Ansicht des behandelnden Prüfarztes nicht im besten Interesse des Teilnehmers für eine Teilnahme ist<\/li>
                                    • Verlängertes korrigiertes QT (QTc) (definiert als Fridericia-korrigiertes QT-Intervall [QTcF] > 450 msec) oder andere signifikante Elektrokardiogramm (EKG)-Anomalien, einschließlich AV-Block zweiten Grades Typ II, AV-Block dritten Grades oder Bradykardie (ventrikuläre Frequenz < 50 Schläge\/min)[… placeholder for brevity …] Hier die oberen Kriterien vollständig.<\/li>

                                    • Bekannte Allergie\/Empfindlichkeit (ue {Gr}&">= Grad 3) gegenüber Nemtabrutinib oder einem der Hilfsstoffe.<\/p>

                                      • HINWEIS: Einzelheiten zu den Hilfsstoffen für Nemtabrutinib sind der Prüfbroschüre (IB) zu entnehmen.<\/li><\/ul><\/li>
                                      • Vorgeschichte schwerer Blutgerinnungsstörungen<\/li>

                                      • Eine POCBP, die innerhalb von 72 Stunden vor der Aufnahme einen positiven Urin-Schwangerschaftstest hat. Fällt der Urintest positiv aus oder kann nicht als negativ bestätigt werden, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich<\/p>

                                        • Hinweis: Wenn seit dem Schwangerschaftstest beim Screening und der ersten Dosis der Studienbehandlung mehr als 72 Stunden vergangen sind, muss ein weiterer Schwangerschaftstest (Urin oder Serum) durchgeführt werden und negativ sein, damit die Person mit der Studienmedikation beginnen kann.<\/li><\/ul><\/li>
                                        • Vorherige CLL\/SLL-gerichtete Therapie<\/li>

                                        • Wird derzeit mit den folgenden Medikamenten behandelt:<\/p>

                                          • P-Glykoprotein (P-gp)-Substrate mit enger therapeutischer Breite<\/li>
                                          • CYP3A-starke Induktoren<\/li>
                                          • CYP3A-starke Inhibitoren<\/li>
                                          • HINWEIS: Für die Aufnahme in die Studie ist eine Auswaschphase von mindestens 5-facher Halbwertszeit nach der letzten Dosis einer der oben genannten Behandlungen erforderlich. Eine Liste von Beispielen für in vivo Substrate für spezifische CYP-Enzyme und P-gp wird zur Verfügung gestellt.<\/li>
                                          • HINWEIS: Hinsichtlich der verbotenen Begleitmedikamente und möglichen Arzneimittelwechselwirkungen nach der Randomisierung des Teilnehmers wird auf das Protokoll verwiesen.<\/li><\/ul><\/li>
                                          • Hat zuvor eine systemische Krebstherapie einschließlich Prüfpräparaten innerhalb von 4 Wochen (falls es sich bei der vorherigen Therapie um einen monoklonalen Antikörper handelte) oder 5 Halbwertszeiten vor Randomisierung (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) erhalten<\/li>

                                          • Hat innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienintervention eine Strahlentherapie erhalten oder strahlenbedingte Toxizitäten, die Kortikosteroide erfordern<\/p>

                                            • Hinweis: Eine palliative Strahlentherapie von weniger als oder zwei Wochen bei nicht-ZNS-Erkrankung mit einer Auswaschphase von 1 Woche ist zulässig.<\/li><\/ul><\/li>

                                            • Hat einen Lebendimpfstoff oder einen attenuierten Lebendimpfstoff innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienintervention erhalten. Die Verabreichung von inaktivierten Impfstoffen ist erlaubt.<\/p>

                                              • Hinweis: Informationen zu COVID-19-Impfstoffen sind dem Protokoll zu entnehmen.<\/li><\/ul><\/li>
                                              • Ist derzeit in eine andere therapeutische klinische Studie eingeschrieben. Eine gleichzeitige Einschreibung in eine andere therapeutische klinische Studie oder in eine Studie, die darauf ausgelegt ist, die Wirksamkeit der Krebstherapie zu beeinflussen, ist untersagt.<\/li>
                                              • Diagnose einer Immunschwäche oder erhält eine chronische systemische Steroidtherapie (in einer Dosierung von mehr als 10 mg Prednison-Äquivalent pro Tag) oder jegliche andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikation.<\/li>
                                              • Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erfordert hat, mit Ausnahme von Ersatztherapien (z.B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroide).<\/li>
                                              • Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.<\/li>

                                              • Hat sich 4 Wochen nach einer großen Operation nicht ausreichend erholt oder hat anhaltende chirurgische Komplikationen.<\/p>

                                                • Hinweis: Biopsien und die Platzierung von zentralvenösen Zugängen gelten nicht als große Operationen.<\/li><\/ul><\/li>
                                                • Hat bekannte psychiatrische Störungen oder Substanzmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.<\/li><\/ul>