Nemtabrutinib e Venetoclax per il Trattamento di Pazienti Affetti da Leucemia Linfatica Cronica o Linfoma Linfocitico Piccolo

Criteri di inclusione:<\/p>

• Diagnosi confermata di CLL\/SLL che soddisfa i criteri stabiliti nelle linee guida 2018 dell'International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (iwCLL)<\/li>
• Individuo di qualsiasi sesso\/genere, di età pari o superiore a 18 anni il giorno della firma del consenso informato<\/li>
• I partecipanti devono avere CLL\/SLL non trattata in precedenza. La radioterapia loco-regionale palliativa, rituximab per condizioni autoimmuni o corticosteroidi per il controllo dei sintomi non saranno considerati terapia precedente<\/li>

• I partecipanti devono soddisfare i criteri per il trattamento come definito dalle linee guida iwCLL 2018, che includono almeno uno dei seguenti criteri:<\/p>

  • Splenomegalia massiva (>= 6 cm sotto il margine costale), progressiva o sintomatica<\/li>
  • Linfonodi massivi (>= 10 cm) o linfadenopatia progressiva o sintomatica<\/li>
  • Linfocitosi progressiva con tempo di raddoppio linfocitario < 6 mesi o aumento >= 50% in un periodo di 2 mesi<\/li>
  • Anemia autoimmune e\/o trombocitopenia che rispondono scarsamente alla terapia standard<\/li>
  • Coinvolgimento extranodale sintomatico o funzionale (es. cute, rene, polmone, colonna vertebrale)<\/li>

  • Sintomi costituzionali, inclusi i seguenti:<\/p>

    • Perdita di peso involontaria del 10% o più entro 6 mesi<\/li>
    • Affaticamento significativo<\/li>
    • Febbre > 100.5 gradi Fahrenheit (F) per 2 settimane o più senza evidenza di infezione<\/li>
    • Sudorazione notturna >= 1 mese senza evidenza di infezione<\/li><\/ul><\/li><\/ul><\/li>
    • Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≤ 2. La valutazione ECOG deve essere eseguita entro 7 giorni prima della prima dose dell'intervento in studio<\/li>
    • Midollo osseo adeguato indipendentemente dal supporto di fattori di crescita o trasfusioni allo screening, a meno che non vi sia evidenza che le citopenie siano dovute al coinvolgimento midollare da CLL\/SLL e\/o trombocitopenia o anemia immuno-mediata correlata alla malattia. Se le citopenie sono dovute alla malattia nel midollo osseo, è consentito qualsiasi grado di citopenia. I pazienti con citopenie autoimmuni attive non controllate sono esclusi<\/li>
    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1000\/mm^3<\/li>
    • Piastrine >= 50.000\/mm^3<\/li>
    • Emoglobina >= 8 g\/dL<\/li>
    • Disponibilità e capacità di partecipare a tutte le valutazioni e procedure richieste in questo protocollo di studio<\/li>
    • Capacità di comprendere lo scopo e i rischi dello studio e fornire consenso informato firmato e datato e autorizzazione all'uso di informazioni sanitarie protette<\/li>

    • Partecipanti di sesso maschile alla nascita: Se in grado di produrre spermatozoi, il partecipante accetta quanto segue durante il periodo di intervento e per almeno il tempo necessario per eliminare ciascun intervento in studio dopo l'ultima dose dell'intervento in studio. La durata del periodo di contraccezione per ciascun intervento in studio è:<\/p>

      • Nemtabrutinib: 12 giorni<\/li>
      • Si astiene da rapporti sessuali vaginali penieni come stile di vita preferito e abituale (astinente a lungo termine e persistente) e accetta di rimanere astinente OPPURE<\/li>
      • Usa contraccettivi come dettagliato di seguito a meno che non sia confermata azoospermia (vasectomizzato o secondario a causa medica, documentato dalla revisione delle cartelle cliniche del partecipante, dall'esame medico o dall'intervista di storia clinica) come dettagliato di seguito:<\/li>

      • Usa un preservativo penieno\/esterno più un partner non in età fertile che non è attualmente incinta e deve essere informato del beneficio per quel partner di usare un metodo contraccettivo aggiuntivo, poiché un preservativo potrebbe rompersi o perdere.<\/p>

        • Nota: I partecipanti in grado di produrre eiaculato il cui partner è incinta o allatta devono accettare di usare preservativo penieno\/esterno durante ogni episodio di attività sessuale in cui il partner è a rischio di esposizione al farmaco tramite eiaculato.<\/li><\/ul><\/li>
        • L'uso di contraccettivi da parte dei partecipanti in grado di produrre spermatozoi deve essere coerente con le normative locali riguardanti i metodi contraccettivi per coloro che partecipano a studi clinici. Se i requisiti contraccettivi nell'etichetta locale per uno qualsiasi degli interventi in studio sono più rigorosi dei requisiti di cui sopra, devono essere seguiti i requisiti dell'etichetta locale.<\/li><\/ul><\/li>

        • Partecipanti di sesso femminile alla nascita: Una partecipante di sesso femminile alla nascita è idonea a partecipare se non è incinta o allatta, e almeno una delle seguenti condizioni si applica:<\/p>

          • Non è una persona in età fertile (POCBP) OPPURE<\/li>

          • È una POCBP e:<\/p>

            • Usa un metodo contraccettivo altamente efficace (con un tasso di fallimento < 1% all'anno), con bassa dipendenza dall'utente, o si astiene da rapporti sessuali vaginali penieni come stile di vita preferito e abituale (astinente a lungo termine e persistente), durante il periodo di intervento e per almeno il tempo necessario per eliminare ciascun intervento in studio dopo l'ultima dose dell'intervento in studio. La durata del periodo di contraccezione per ciascun intervento in studio è:<\/p>

              • Nemtabrutinib: 1 mese<\/li><\/ul><\/li>
              • Lo sperimentatore deve valutare il potenziale di fallimento del metodo contraccettivo (ad es. non conformità, iniziato di recente) in relazione alla prima dose dell'intervento in studio. L'uso di contraccettivi da parte delle POCBP deve essere coerente con le normative locali riguardanti i metodi contraccettivi per coloro che partecipano a studi clinici. Se i requisiti contraccettivi nell'etichetta locale per uno qualsiasi degli interventi in studio sono più rigorosi dei requisiti di cui sopra, devono essere seguiti i requisiti dell'etichetta locale.<\/li>
              • Ha un test di gravidanza altamente sensibile negativo (urine o siero) come richiesto dalle normative locali entro 24 ore (per test delle urine) o 72 ore (per test del siero) prima della prima dose dell'intervento in studio. Se un test delle urine non può essere confermato negativo (ad es. risultato ambiguo), è richiesto un test di gravidanza sierico. In tali casi, la partecipante deve essere esclusa dalla partecipazione se il risultato del test di gravidanza sierico è positivo.<\/li>
              • Si astiene dall'allattamento durante il periodo di intervento in studio e per almeno 30 giorni dopo l'intervento in studio con nemtabrutinib.<\/li>
              • La storia medica, la storia mestruale e l'attività sessuale recente sono state riviste dallo sperimentatore per ridurre il rischio di inclusione di una POCBP con una gravidanza precoce non rilevata.<\/li><\/ul><\/li><\/ul><\/li>

              • Capacità di deglutire e trattenere farmaci orali.<\/p>

                • NOTA: La somministrazione di nemtabrutinib non è consentita tramite un tubo per gastro-digiunostomia percutanea (J-PEG).<\/li><\/ul><\/li>

                • I partecipanti positivi all'antigene di superficie dell'epatite B (HbsAg) sono idonei se hanno ricevuto terapia antivirale per l'epatite B (HBV) per almeno 4 settimane e hanno carica virale HBV non rilevabile prima dello screening.<\/p>

                  • Nota: I partecipanti devono continuare la terapia antivirale durante l'intervento in studio e seguire le linee guida locali per la terapia antivirale HBV dopo il completamento dell'intervento in studio. I test di screening per l'epatite B, inclusi HBsAg e anti-HBc (core dell'epatite B), sono richiesti per tutti i partecipanti.<\/li><\/ul><\/li>

                  • I partecipanti con storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV) sono idonei se la carica virale HCV non è rilevabile allo screening.<\/p>

                    • I partecipanti devono aver completato una terapia antivirale curativa almeno 4 settimane prima della randomizzazione.<\/li>

                    • I test di screening per l'epatite C non sono richiesti a meno che:<\/p>

                      • Storia nota di infezione da HCV<\/li>
                      • Come richiesto dall'autorità sanitaria locale<\/li><\/ul><\/li><\/ul><\/li>

                      • I partecipanti con virus dell'immunodeficienza umana (HIV) sono idonei se soddisfano TUTTI i seguenti criteri:<\/p>

                        • La conta CD4 è > 350 cellule\/ìL allo screening<\/li>
                        • La carica virale HIV è al di sotto del livello rilevabile secondo i test disponibili localmente<\/li>
                        • Sono in regime di terapia antiretrovirale (ART) stabile da almeno 4 settimane prima dell'ingresso nello studio<\/li>
                        • NOTA: ART include farmaci che NON sono forti induttori del CYP3A4 (i partecipanti che ricevono ART che sono forti induttori del CYP3A4 non sono idonei a essere inclusi nello studio).<\/li>

                        • I test di screening per HIV non sono richiesti a meno che:<\/p>

                          • Storia nota di infezione da HIV<\/li>
                          • Come richiesto dall'autorità sanitaria locale<\/li><\/ul><\/li>
                          • Rispettano la loro ART<\/li>
                          • NOTA: Se il partecipante ha avuto un'infezione opportunistica definente l'AIDS (sindrome da immunodeficienza acquisita) nei 12 mesi precedenti lo screening, non è idoneo a essere incluso nello studio.<\/li><\/ul><\/li>

                          • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1000\/uL<\/p>

                            • Il supporto con fattori di crescita e\/o trasfusioni è consentito per stabilizzare il partecipante prima del trattamento in studio, se necessario.<\/li>
                            • Nessun limite inferiore se la citopenia è correlata al coinvolgimento del midollo osseo.<\/li><\/ul><\/li>

                            • Piastrine >= 50000\/uL<\/p>

                              • Il supporto con fattori di crescita e\/o trasfusioni è consentito per stabilizzare il partecipante prima del trattamento in studio, se necessario.<\/li>
                              • Nessun limite inferiore se la citopenia è correlata al coinvolgimento del midollo osseo.<\/li><\/ul><\/li>

                              • Emoglobina >= 8 g\/dL<\/p>

                                • Il supporto con fattori di crescita e\/o trasfusioni è consentito per stabilizzare il partecipante prima del trattamento in studio, se necessario.<\/li>
                                • Nessun limite inferiore se la citopenia è correlata al coinvolgimento del midollo osseo.<\/li><\/ul><\/li>
                                • Clearance della creatinina (CrCl) >= 30mL\/min<\/li>
                                • Bilirubina totale ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN) O bilirubina diretta ≤ ULN per i partecipanti con livelli di bilirubina totale > 1,5 × ULN<\/li>
                                • Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi glutammico-ossalacetica sierica [SGOT]) e alanina aminotransferasi (ALT) (transaminasi glutammico-piruvica sierica [SGPT]) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN per i partecipanti con metastasi epatiche)<\/li>
                                • Rapporto internazionale normalizzato (INR) O tempo di protrombina (PT) tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) =< 1,5 x ULN a meno che il partecipante non riceva terapia anticoagulante purché PT o tempo di tromboplastina parziale (PTT) siano entro l'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti<\/li><\/ul>

                                  Criteri di esclusione:<\/p>

                                  • Soggetto con altre neoplasie maligne associate a un'aspettativa di vita < 2 anni o che potrebbero confondere la valutazione della tossicità in questo studio.<\/p>

                                    • NOTA: Il requisito temporale non si applica ai partecipanti che sono stati sottoposti a resezione definitiva di carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma squamocellulare della pelle o carcinoma in situ, escluso il carcinoma in situ della vescica.<\/li><\/ul><\/li>
                                    • Malattia cardiovascolare clinicamente significativa come aritmie sintomatiche, insufficienza cardiaca congestizia o infarto miocardico entro 6 mesi dallo screening, o qualsiasi malattia cardiaca di classe 3 o 4 come definita dalla Classificazione Funzionale della New York Heart Association. Nota: I soggetti con fibrillazione atriale controllata possono essere arruolati nello studio.<\/li>
                                    • Infezione attiva da HBV\/HCV<\/li>
                                    • Incapacità di deglutire farmaci orali o disfunzione gastrointestinale che potrebbe influenzare l'assorbimento del farmaco (ad es. bypass gastrico, gastrectomia)<\/li>
                                    • Diagnosi di trasformazione di Richter<\/li>
                                    • Coinvolgimento attivo del sistema nervoso centrale (SNC)<\/li>
                                    • Infezione attiva che richiede terapia sistemica, inclusi antibiotici per via endovenosa (IV) durante lo screening. I partecipanti possono essere ri-screened dopo il completamento del ciclo di antibiotici IV.<\/li>
                                    • Infezione opportunistica definente l'AIDS nei 12 mesi precedenti lo screening<\/li>
                                    • Storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del partecipante per l'intera durata dello studio, o non nel migliore interesse del partecipante a partecipare, a giudizio dello sperimentatore curante.<\/li>
                                    • Prolungamento dell'intervallo QT corretto (QTc) (definito come un intervallo QT corretto con formula di Fridericia [QTcF] > 450 msec) o altre anomalie significative dell'elettrocardiogramma (ECG) inclusi blocco atrioventricolare (AV) di secondo grado di tipo II, blocco AV di terzo grado o bradicardia (frequenza ventricolare inferiore a 50 battiti\/min)<\/li>

                                    • Allergia\/ipersensibilità nota (>= grado 3) a nemtabrutinib o a uno qualsiasi degli eccipienti.<\/p>

                                      • NOTA: Fare riferimento al manuale dello sperimentatore (IB) per i dettagli sugli eccipienti di nemtabrutinib.<\/li><\/ul><\/li>
                                      • Storia di gravi disturbi emorragici<\/li>

                                      • Una POCBP che ha un test di gravidanza sulle urine positivo entro 72 ore prima dell'arruolamento. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato negativo, sarà richiesto un test di gravidanza sierico.<\/p>

                                        • Nota: nel caso in cui siano trascorse 72 ore tra il test di gravidanza di screening e la prima dose del trattamento in studio, deve essere eseguito un altro test di gravidanza (urine o siero) che deve essere negativo per consentire al soggetto di iniziare a ricevere il farmaco in studio.<\/li><\/ul><\/li>
                                        • Terapia precedente diretta contro CLL\/SLL<\/li>

                                        • Attualmente in trattamento con i seguenti farmaci:<\/p>

                                          • Substrati della glicoproteina P (P-gp) con indice terapeutico stretto<\/li>
                                          • Forti induttori del CYP3A<\/li>
                                          • Forti inibitori del CYP3A<\/li>
                                          • NOTA: È richiesto un periodo di washout di almeno 5 volte l'emivita dopo l'ultima dose di uno qualsiasi dei trattamenti di cui sopra per consentire l'arruolamento di un partecipante nello studio.<\/li>
                                          • NOTA: Fare riferimento al protocollo per quanto riguarda i farmaci concomitanti proibiti e le potenziali interazioni farmacologiche dopo la randomizzazione del partecipante.<\/li><\/ul><\/li>
                                          • Ha ricevuto una precedente terapia sistemica antineoplastica, inclusi agenti sperimentali, entro 4 settimane (se la terapia precedente era un anticorpo monoclonale) o 5 emivite prima della randomizzazione (qualunque sia il periodo più lungo).<\/li>

                                          • Ha ricevuto radioterapia precedente entro 2 settimane dall'inizio dell'intervento in studio o tossicità correlate alle radiazioni che richiedono corticosteroidi.<\/p>

                                            • Nota: Sono consentiti due o meno settimane di radioterapia palliativa per malattia non del SNC, con un washout di 1 settimana.<\/li><\/ul><\/li>

                                            • Ha ricevuto un vaccino vivo o vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose dell'intervento in studio. La somministrazione di vaccini uccisi è consentita.<\/p>

                                              • Nota: fare riferimento al protocollo per informazioni sui vaccini COVID-19.<\/li><\/ul><\/li>
                                              • È attualmente arruolato in un altro studio clinico terapeutico. L'arruolamento concomitante in un altro studio clinico terapeutico o qualsiasi studio progettato per influenzare l'efficacia della terapia antineoplastica è proibito.<\/li>
                                              • Diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo terapia steroidea sistemica cronica (in dosi superiori a 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.<\/li>
                                              • Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni, ad eccezione della terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o corticosteroidi fisiologici).<\/li>
                                              • Ha un'infezione attiva che richiede terapia sistemica.<\/li>

                                              • Non si è adeguatamente ripreso dopo 4 settimane da un intervento chirurgico maggiore o ha complicazioni chirurgiche in corso.<\/p>

                                                • Nota: Biopsia e posizionamento di dispositivi di accesso venoso centrale non sono considerati interventi chirurgici maggiori.<\/li><\/ul><\/li>
                                                • Ha disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze noti che potrebbero interferire con la cooperazione con i requisiti dello studio.<\/li><\/ul>