Nemtabrutinib a venetoklax pro léčbu pacientů s chronickou lymfocytární leukémií nebo malým lymfocytárním lymfomem

Kritéria pro zařazení:<\/p>

• Potvrzená diagnóza CLL\/SLL splňující kritéria nastavená v pokynech International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (iwCLL) z roku 2018<\/li>
• Jedinec jakéhokoli pohlaví, který je v den podpisu informovaného souhlasu starší 18 let<\/li>
• Účastníci musí mít dosud neléčenou CLL\/SLL. Paliativní lokoregionální radioterapie, rituximab pro autoimunitní stavy nebo kortikosteroidy pro kontrolu symptomů nebudou považovány za předchozí léčbu<\/li>

• Účastníci musí splňovat kritéria pro léčbu podle pokynů iwCLL z roku 2018, která zahrnují alespoň jedno z následujících kritérií:<\/p>

  • Masivní (≥ 6 cm pod okrajem žeberního oblouku), progresivní nebo symptomatická splenomegalie<\/li>
  • Masivní uzliny (≥ 10 cm) nebo progresivní či symptomatická lymfadenopatie<\/li>
  • Progresivní lymfocytóza s dobou zdvojnásobení lymfocytů < 6 měsíců nebo zvýšení o ≥ 50% během 2 měsíců<\/li>
  • Autoimunitní anemie a\/nebo trombocytopenie špatně reagující na standardní léčbu<\/li>
  • Symptomatické nebo funkčně závažné extranodální postižení (např. kůže, ledviny, plíce, páteř)<\/li>

  • Konstituční příznaky zahrnující kterékoli z následujících:<\/p>

    • Nezáměrný úbytek hmotnosti o 10% nebo více během 6 měsíců<\/li>
    • Významná únava<\/li>
    • Horečky > 100,5 stupňů Fahrenheita (F) po dobu 2 týdnů nebo déle bez důkazu infekce<\/li>
    • Noční pocení ≥ 1 měsíc bez důkazu infekce<\/li><\/ul><\/li><\/ul><\/li>
    • Stav výkonnosti podle Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2. Hodnocení ECOG musí být provedeno do 7 dnů před první dávkou studijní intervence<\/li>
    • Adekvátní funkce kostní dřeně nezávislá na podpoře růstovými faktory nebo infuzní podpoře při screeningu, pokud důkazy neukazují, že cytopenie je způsobena postižením dřeně CLL\/SLL a\/nebo onemocněním související imunitní trombocytopenií či anemií. Pokud jsou cytopenie způsobeny onemocněním v kostní dřeni, je povolen jakýkoli stupeň cytopenií. Vyloučeni jsou pacienti s aktivní nekontrolovanou autoimunitní cytopenií<\/li>
    • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1000\/mm³<\/li>
    • Krevní destičky ≥ 50 000\/mm³<\/li>
    • Hemoglobin ≥ 8 g\/dL<\/li>
    • Ochota a schopnost účastnit se všech požadovaných hodnocení a postupů v tomto protokolu studie<\/li>
    • Schopnost porozumět účelu a rizikům studie a poskytnout podepsaný a datovaný informovaný souhlas a autorizaci k použití chráněných zdravotních informací<\/li>

    • Účastníci mužského pohlaví při narození: Pokud jsou schopni produkovat spermie, souhlasí s následujícím během intervenčního období a nejméně po dobu potřebnou k eliminaci každé studijní intervence po poslední dávce studijní intervence. Doba potřebná k pokračování antikoncepce pro každou studijní intervenci je:<\/p>

      • Nemtabrutinib: 12 dnů<\/li>
      • Zdrží se penilně-vaginálního styku jako svého preferovaného a obvyklého životního stylu (dlouhodobá a trvalá abstinence) a souhlasí se setrváním v abstinenci NEBO<\/li>
      • Používá antikoncepci, jak je uvedeno níže, pokud není potvrzena azoospermie (vazektomie nebo sekundární z lékařské příčiny, doložená z personálu pracoviště přezkoumáním zdravotní dokumentace účastníka, lékařského vyšetření nebo anamnézy), jak je uvedeno níže:<\/li>

      • Používá penilní\/externí kondom plus neúčastnice ve fertilním věku, která není aktuálně těhotná, a měla by být také informována o výhodě použití další metody antikoncepce, protože kondom může prasknout nebo unikat.<\/p>

        • Poznámka: Účastníci schopní produkovat ejakulát, jejichž partnerka je těhotná nebo kojí, musí souhlasit s použitím penilního\/externího kondomu během každé epizody sexuální aktivity, při které je partnerka vystavena riziku expozice léku prostřednictvím ejakulátu.<\/li><\/ul><\/li>
        • Používání antikoncepce účastníky schopnými produkovat spermie by mělo být v souladu s místními předpisy týkajícími se metod antikoncepce pro účastníky klinických studií. Pokud jsou požadavky na antikoncepci v místní příbalové informaci pro kteroukoli ze studijních intervencí přísnější než výše uvedené požadavky, musí být dodrženy požadavky místní příbalové informace<\/li><\/ul><\/li>

        • Účastnice ženského pohlaví při narození: Účastnice ženského pohlaví při narození je způsobilá k účasti, pokud není těhotná nebo kojí a platí alespoň jedna z následujících podmínek:<\/p>

          • Není osobou ve fertilním věku (POCBP) NEBO<\/li>

          • Je POCBP a:<\/p>

            • Používá vysoce účinnou antikoncepční metodu (s mírou selhání < 1% ročně) s nízkou závislostí na uživateli nebo se zdržuje penilně-vaginálního styku jako svého preferovaného a obvyklého životního stylu (dlouhodobá a trvalá abstinence) během intervenčního období a nejméně po dobu potřebnou k eliminaci každé studijní intervence po poslední dávce studijní intervence. Doba potřebná k pokračování antikoncepce pro každou studijní intervenci je:<\/p>

              • Nemtabrutinib: 1 měsíc<\/li><\/ul><\/li>
              • Zkoušející by měl posoudit možnost selhání antikoncepční metody (např. nedodržování, nedávné zahájení) ve vztahu k první dávce studijní intervence. Používání antikoncepce POCBP by mělo být v souladu s místními předpisy týkajícími se metod antikoncepce pro účastníky klinických studií. Pokud jsou požadavky na antikoncepci v místní příbalové informaci pro kteroukoli ze studijních intervencí přísnější než výše uvedené požadavky, musí být dodrženy požadavky místní příbalové informace.<\/li>
              • Má negativní vysoce citlivý těhotenský test (moč nebo sérum) podle místních předpisů do 24 hodin (u močového testu) nebo 72 hodin (u sérového testu) před první dávkou studijní intervence. Pokud nelze močový test potvrdit jako negativní (např. nejednoznačný výsledek), je vyžadován sérový těhotenský test. V takových případech musí být účastnice vyloučena z účasti, pokud je sérový těhotenský výsledek pozitivní.<\/li>
              • Zdrží se kojení během intervenčního období studie a nejméně 30 dnů po studijní intervenci s nemtabrutinibem.<\/li>
              • Lékařská anamnéza, menstruační anamnéza a nedávná sexuální aktivita byly přezkoumány zkoušejícím, aby se snížilo riziko zařazení POCBP s časným neodhaleným těhotenstvím<\/li><\/ul><\/li><\/ul><\/li>

              • Schopnost polykat a udržet perorální léky.<\/p>

                • POZNÁMKA: Podávání nemtabrutinibu není povoleno prostřednictvím perkutánní endoskopické gastrojejunostomické (J-PEG) sondy<\/li><\/ul><\/li>

                • Účastníci s pozitivním povrchovým antigenem hepatitidy B (HbsAg) jsou způsobilí, pokud dostávali antivirovou léčbu hepatitidy B (HBV) po dobu nejméně 4 týdnů a mají nedetekovatelnou virovou nálož HBV před screeningem.<\/p>

                  • Poznámka: Účastníci by měli zůstat na antivirové léčbě po celou dobu studijní intervence a dodržovat místní pokyny pro antivirovou léčbu HBV po dokončení studijní intervence. Screeningové testy na hepatitidu B, včetně HBsAg a anti-HBc (protilátky proti jádrovému antigenu hepatitidy B), jsou vyžadovány u všech účastníků.<\/li><\/ul><\/li>

                  • Účastníci s anamnézou infekce virem hepatitidy C (HCV) jsou způsobilí, pokud je virová nálož HCV při screeningu nedetekovatelná.<\/p>

                    • Účastníci musí dokončit kurativní antivirovou léčbu nejméně 4 týdny před randomizací.<\/li>

                    • Screeningové testy na hepatitidu C nejsou vyžadovány, pokud:<\/p>

                      • Známá anamnéza infekce HCV<\/li>
                      • Jak je nařízeno místním zdravotnickým úřadem<\/li><\/ul><\/li><\/ul><\/li>

                      • Účastníci s virem lidské imunodeficience (HIV) jsou způsobilí, pokud splňují VŠECHNA následující kritéria:<\/p>

                        • Počet CD4 je > 350 buněk\/μl při screeningu<\/li>
                        • Virová nálož HIV je pod detekovatelnou úrovní podle místně dostupného testování<\/li>
                        • Jsou na stabilním režimu antiretrovirové terapie (ART) po dobu nejméně 4 týdnů před vstupem do studie<\/li>
                        • POZNÁMKA: ART zahrnuje léky, které NEJSOU silnými induktory CYP3A4 (účastníci dostávající ART, které jsou silnými induktory CYP3A4, nejsou způsobilí k zařazení do studie).<\/li>

                        • Screeningové testy na HIV nejsou vyžadovány, pokud:<\/p>

                          • Známá anamnéza infekce HIV<\/li>
                          • Jak je nařízeno místním zdravotnickým úřadem<\/li><\/ul><\/li>
                          • Dodržují svou ART<\/li>
                          • POZNÁMKA: Pokud měl účastník v posledních 12 měsících před screeningem oportunní infekci definující syndrom získané imunodeficience (AIDS), není způsobilý k zařazení do studie.<\/li><\/ul><\/li>

                          • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1000\/μl<\/p>

                            • Podpora růstovými faktory a\/nebo transfuzí je přípustná ke stabilizaci účastníka před studijní léčbou, pokud je to nutné.<\/li>
                            • Žádná dolní hranice, pokud je cytopenie spojena s postižením kostní dřeně<\/li><\/ul><\/li>

                            • Krevní destičky ≥ 50000\/μl<\/p>

                              • Podpora růstovými faktory a\/nebo transfuzí je přípustná ke stabilizaci účastníka před studijní léčbou, pokud je to nutné.<\/li>
                              • Žádná dolní hranice, pokud je cytopenie spojena s postižením kostní dřeně<\/li><\/ul><\/li>

                              • Hemoglobin ≥ 8 g\/dL<\/p>

                                • Podpora růstovými faktory a\/nebo transfuzí je přípustná ke stabilizaci účastníka před studijní léčbou, pokud je to nutné.<\/li>
                                • Žádná dolní hranice, pokud je cytopenie spojena s postižením kostní dřeně<\/li><\/ul><\/li>
                                • Clearance kreatininu (CrCl) ≥ 30 ml\/min<\/li>
                                • Celkový bilirubin ≤ 1,5 × horní hranice normy (ULN) NEBO přímý bilirubin ≤ ULN pro účastníky s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 × ULN<\/li>
                                • Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalacetát-transamináza [SGOT]) a alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamát-pyruvát-transamináza [SGPT]) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN pro účastníky s jaterními metastázami)<\/li>
                                • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) NEBO protrombinový čas (PT)\/aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 × ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo parciální tromboplastinový čas (PTT) v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií<\/li><\/ul>

                                  Kritéria pro vyloučení:<\/p>

                                  • Subjekt s jinými malignitami, které jsou spojeny s očekávanou délkou života < 2 roky nebo by mohly zkreslit hodnocení toxicity v této studii.<\/p>

                                    • POZNÁMKA: Časový požadavek se nevztahuje na účastníky, kteří podstoupili úspěšnou definitivní resekci bazaliomu kůže, spinocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu in situ, s výjimkou karcinomu in situ močového měchýře.<\/li><\/ul><\/li>
                                    • Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, jako jsou symptomatické arytmie, městnavé srdeční selhání nebo infarkt myokardu během 6 měsíců před screeningem nebo jakákoli srdeční choroba třídy 3 nebo 4 podle funkční klasifikace New York Heart Association. Poznámka: Subjekty s kontrolovanou fibrilací síní mohou být zařazeny do studie.<\/li>
                                    • Aktivní infekce HBV\/HCV<\/li>
                                    • Neschopnost polykat perorální léky nebo gastrointestinální dysfunkce, která může ovlivnit absorpci léků (např. bypass žaludku, gastrektomie)<\/li>
                                    • Diagnóza Richterovy transformace<\/li>
                                    • Aktivní postižení centrálního nervového systému (CNS)<\/li>
                                    • Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu, včetně intravenózních (IV) antibiotik během screeningu. Účastníci mohou být znovu screeningováni po dokončení kúry IV antibiotik.<\/li>
                                    • Oportunní infekce definující AIDS v posledních 12 měsících před screeningem<\/li>
                                    • Anamnéza nebo současný důkaz jakéhokoli stavu, terapie nebo laboratorní abnormality, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast účastníka po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu účastníka se účastnit, podle názoru ošetřujícího zkoušejícího.<\/li>
                                    • Prodloužení korigovaného QT (QTc) (definováno jako Fridericií korigovaný QT interval [QTcF] > 450 ms) nebo jiné významné abnormality elektrokardiogramu (EKG) včetně atrioventrikulárního (AV) bloku druhého stupně typu II, AV bloku třetího stupně nebo bradykardie (komorová frekvence nižší než 50 tepů\/min).<\/li>

                                    • Známá alergie\/přecitlivělost (≥ stupeň 3) na nemtabrutinib nebo na kteroukoli pomocnou látku.<\/p>

                                      • POZNÁMKA: Podrobnosti o pomocných látkách nemtabrutinibu naleznete v brožuře zkoušejícího (IB).<\/li><\/ul><\/li>
                                      • Anamnéza závažných krvácivých poruch<\/li>

                                      • POCBP, která má pozitivní močový těhotenský test do 72 hodin před zařazením. Pokud je močový test pozitivní nebo jej nelze potvrdit jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test<\/p>

                                        • Poznámka: V případě, že od screeningového těhotenského testu do první dávky studijní léčby uplynulo 72 hodin, musí být proveden další těhotenský test (moč nebo sérum) a musí být negativní, aby subjekt mohl zahájit užívání studijní medikace.<\/li><\/ul><\/li>
                                        • Předchozí léčba zaměřená na CLL\/SLL<\/li>

                                        • V současné době léčen následujícími léky:<\/p>

                                          • Substráty P-glykoproteinu (P-gp) s úzkým terapeutickým indexem<\/li>
                                          • Silné induktory CYP3A<\/li>
                                          • Silné inhibitory CYP3A<\/li>
                                          • POZNÁMKA: Aby byl účastník způsobilý k zařazení do studie, je vyžadováno vymývací období nejméně 5násobku poločasu po poslední dávce kteréhokoli z výše uvedených léčiv. Je uveden seznam příkladů in vivo substrátů pro specifické CYP enzymy a P-gp.<\/li>
                                          • POZNÁMKA: Ohledně zakázaných souběžných léků a potenciálních lékových interakcí po randomizaci účastníka viz protokol.<\/li><\/ul><\/li>
                                          • Dostal předchozí systémovou protinádorovou léčbu včetně hodnocených látek během 4 týdnů (pokud byla předchozí léčba monoklonální protilátkou) nebo 5 poločasů před randomizací (podle toho, co je delší).<\/li>

                                          • Dostal předchozí radioterapii do 2 týdnů před zahájením studijní intervence nebo toxicitu související s radiací vyžadující kortikosteroidy<\/p>

                                            • Poznámka: Je povolena paliativní radioterapie po dobu dvou týdnů nebo méně u onemocnění mimo CNS s 1týdenním vymývacím obdobím.<\/li><\/ul><\/li>

                                            • Dostal živou nebo živou atenuovanou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studijní intervence. Podání usmrcených vakcín je povoleno.<\/p>

                                              • Poznámka: Informace o vakcínách proti COVID-19 naleznete v protokolu.<\/li><\/ul><\/li>
                                              • Je aktuálně zařazen do jiné terapeutické klinické studie. Souběžné zařazení do jiné terapeutické klinické studie nebo jakékoli studie navržené tak, aby ovlivnily účinnost protinádorové léčby, je zakázáno.<\/li>
                                              • Diagnóza imunodeficience nebo dostává chronickou systémovou steroidní léčbu (v dávkách přesahujících 10 mg denně prednisonového ekvivalentu) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby do 7 dnů před první dávkou studijní medikace.<\/li>
                                              • Má aktivní autoimunitní onemocnění, které vyžadovalo systémovou léčbu v posledních 2 letech, kromě substituční léčby (např. tyroxin, inzulin nebo fyziologické kortikosteroidy).<\/li>
                                              • Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.<\/li>

                                              • Po velkém chirurgickém zákroku se řádně nezotavil do 4 týdnů nebo má probíhající chirurgické komplikace.<\/p>

                                                • Poznámka: Biopsie a zavedení centrálního žilního vstupu nejsou považovány za velký chirurgický zákrok.<\/li><\/ul><\/li>
                                                • Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy spojené se zneužíváním návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.<\/li><\/ul>