Nemtabrutinib i Venetoclax w leczeniu pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową lub chłoniakiem z małych limfocytów

Kryteria włączenia:

• Potwierdzone rozpoznanie CLL/SLL spełniające kryteria określone w wytycznych International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (iwCLL) z 2018 roku
• Osoba dowolnej płci, która w dniu podpisania świadomej zgody ma co najmniej 18 lat
• Uczestnicy muszą mieć wcześniej nieleczoną CLL/SLL. Paliatywna radioterapia lokoregionalna, rytuksymab w chorobach autoimmunologicznych lub kortykosteroidy w celu kontroli objawów nie będą uważane za wcześniejszą terapię

• Uczestnicy muszą spełniać kryteria leczenia zgodnie z wytycznymi iwCLL z 2018 roku, które obejmują co najmniej jedno z następujących kryteriów:

  • Masywna (>= 6 cm poniżej łuku żebrowego), postępująca lub objawowa splenomegalia
  • Maszywne węzły chłonne (>= 10 cm) lub postępująca lub objawowa limfadenopatia
  • Postępująca limfocytoza z czasem podwojenia limfocytów < 6 miesięcy lub wzrost o >= 50% w ciągu 2 miesięcy
  • Niedokrwistość autoimmunologiczna i/lub małopłytkowość słabo reagująca na standardową terapię
  • Objawowe lub funkcjonalne zajęcie pozawęzłowe (np. skóra, nerki, płuca, kręgosłup)

  • Objawy konstytucjonalne, które obejmują którekolwiek z następujących:

    • Niezamierzona utrata masy ciała o 10% lub więcej w ciągu 6 miesięcy
    • Znaczne zmęczenie
    • Gorączka > 100,5 stopni Fahrenheita (F) przez 2 tygodnie lub dłużej bez cech infekcji
    • Nocne poty trwające >= 1 miesiąc bez cech infekcji
• Stan sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2. Ocena ECOG powinna być wykonana w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką badanej interwencji
• Odpowiedni szpik kostny niezależnie od wsparcia czynnikami wzrostu lub transfuzją podczas badania przesiewowego, chyba że istnieją dowody, że cytopenie są spowodowane zajęciem szpiku przez CLL/SLL i/lub związaną z chorobą immunologiczną małopłytkowością lub niedokrwistością. Jeśli cytopenie są spowodowane chorobą w szpiku kostnym, dopuszcza się każdy stopień cytopenii. Pacjenci z aktywnymi, niekontrolowanymi cytopeniami autoimmunologicznymi są wykluczeni
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) >= 1000/mm^3
• Płytki krwi >= 50 000/mm^3
• Hemoglobina >= 8 g/dL
• Chęć i zdolność do udziału we wszystkich wymaganych ocenach i procedurach w tym protokole badania
• Zdolność zrozumienia celu i ryzyka badania oraz wyrażenia podpisanej i opatrzonej datą świadomej zgody oraz zgody na wykorzystanie informacji zdrowotnych objętych ochroną

• Uczestnicy przypisani płci męskiej przy urodzeniu: Jeśli zdolni do produkcji nasienia, uczestnik zgadza się na następujące podczas okresu interwencyjnego i przez co najmniej czas potrzebny do wyeliminowania każdej badanej interwencji po ostatniej dawce badanej interwencji. Wymagany czas dalszego stosowania antykoncepcji dla każdej badanej interwencji to:

  • Nemtabrutinib: 12 dni
  • Powstrzymuje się od seksu waginalnego jako preferowanego i zwyczajowego stylu życia (długoterminowa i trwała abstynencja) i zgadza się pozostać abstynentem LUB
  • Stosuje antykoncepcję jak opisano poniżej, chyba że potwierdzono azoospermię (sterylizację lub wtórną do przyczyny medycznej, udokumentowaną przez personel miejsca na podstawie przeglądu dokumentacji medycznej uczestnika, badania lekarskiego lub wywiadu medycznego) jak opisano poniżej:

  • Używa prezerwatywy penisa/zewnętrznej plus osoba niebędąca kobietą w wieku rozrodczym, która nie jest obecnie w ciąży, i należy jej również doradzić korzyść z dodatkowej metody antykoncepcji, ponieważ prezerwatywa może pęknąć lub przeciekać.

    • Uwaga: Uczestnicy zdolni do produkcji ejakulatu, których partnerka jest w ciąży lub karmi piersią, muszą zgodzić się na używanie prezerwatywy penisa/zewnętrznej podczas każdego epizodu aktywności seksualnej, podczas którego partnerka jest narażona na kontakt z lekiem przez ejakulat.
  • Stosowanie antykoncepcji przez uczestników zdolnych do produkcji nasienia powinno być zgodne z lokalnymi przepisami dotyczącymi metod antykoncepcji dla osób uczestniczących w badaniach klinicznych. Jeśli wymagania antykoncepcyjne w lokalnej ulotce któregokolwiek z badanych interwencji są bardziej restrykcyjne niż powyższe wymagania, należy przestrzegać wymagań lokalnej ulotki

• Uczestniczki przypisane płci żeńskiej przy urodzeniu: Uczestnica przypisana płci żeńskiej przy urodzeniu kwalifikuje się do udziału, jeśli nie jest w ciąży ani nie karmi piersią, i spełniony jest co najmniej jeden z następujących warunków:

  • Nie jest osobą zdolną do zajścia w ciążę (POCBP) LUB

  • Jest POCBP i:

    • Stosuje wysoce skuteczną metodę antykoncepcyjną (ze wskaźnikiem niepowodzenia < 1% rocznie), z małą zależnością od użytkownika, lub powstrzymuje się od seksu waginalnego jako preferowanego i zwyczajowego stylu życia (długoterminowa i trwała abstynencja), podczas okresu interwencyjnego i przez co najmniej czas potrzebny do wyeliminowania każdej badanej interwencji po ostatniej dawce badanej interwencji. Wymagany czas dalszego stosowania antykoncepcji dla każdej badanej interwencji to:

      • Nemtabrutinib: 1 miesiąc
    • Badacz powinien ocenić potencjalne niepowodzenie metody antykoncepcyjnej (np. nieprzestrzeganie zaleceń, niedawno rozpoczęta) w odniesieniu do pierwszej dawki badanej interwencji. Stosowanie antykoncepcji przez POCBP powinno być zgodne z lokalnymi przepisami dotyczącymi metod antykoncepcji dla osób uczestniczących w badaniach klinicznych. Jeśli wymagania antykoncepcyjne w lokalnej ulotce któregokolwiek z badanych interwencji są bardziej restrykcyjne niż powyższe wymagania, należy przestrzegać wymagań lokalnej ulotki.
    • Ma negatywny wysoce czuły test ciążowy (mocz lub surowica) zgodnie z wymogami lokalnych przepisów w ciągu 24 godzin (dla testu moczu) lub 72 godzin (dla testu surowicy) przed pierwszą dawką badanej interwencji. Jeśli test moczu nie może zostać potwierdzony jako negatywny (np. niejednoznaczny wynik), wymagany jest test ciążowy z surowicy. W takich przypadkach uczestniczka musi zostać wykluczona z udziału, jeśli wynik testu ciążowego z surowicy jest pozytywny.
    • Powstrzymuje się od karmienia piersią podczas okresu interwencyjnego i przez co najmniej 30 dni po badanej interwencji z nemtabrutinibem.
    • Historia medyczna, historia menstruacyjna i niedawna aktywność seksualna zostały przeanalizowane przez badacza w celu zmniejszenia ryzyka włączenia POCBP z wczesną niewykrytą ciążą

• Zdolność do połykania i utrzymywania leku doustnego.

  • UWAGA: Podawanie nemtabrutinibu nie jest dozwolone przez przezskórną endoskopową gastrostomię z wycięciem (J-PEG)

• Uczestnicy z dodatnim antygenem powierzchniowym wirusa zapalenia wątroby typu B (HbsAg) kwalifikują się, jeśli otrzymywali terapię przeciwwirusową przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B (HBV) przez co najmniej 4 tygodnie i mają niewykrywalną wiremię HBV przed badaniem przesiewowym.

  • Uwaga: Uczestnicy powinni pozostać na terapii przeciwwirusowej przez cały czas trwania badania i przestrzegać lokalnych wytycznych dotyczących terapii przeciwwirusowej HBV po zakończeniu badania. Badania przesiewowe w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B, w tym HBsAg i anty-HBc, są wymagane u wszystkich uczestników

• Uczestnicy z historią zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) kwalifikują się, jeśli wiremia HCV jest niewykrywalna podczas badania przesiewowego.

  • Uczestnicy muszą ukończyć terapię przeciwwirusową o działaniu leczniczym co najmniej 4 tygodnie przed randomizacją.

  • Badania przesiewowe w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu C nie są wymagane, chyba że:

    • Znana historia zakażenia HCV
    • Wymagane przez lokalne władze sanitarne

• Uczestnicy z ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) kwalifikują się, jeśli spełniają WSZYSTKIE następujące kryteria:

  • Liczba CD4 wynosi > 350 komórek/µL podczas badania przesiewowego
  • Wiremia HIV jest poniżej poziomu wykrywalnego zgodnie z lokalnie dostępnymi testami
  • Są na stabilnym schemacie terapii antyretrowirusowej (ART) przez co najmniej 4 tygodnie przed włączeniem do badania
  • UWAGA: ART obejmuje leki, które NIE są silnymi induktorami CYP3A4 (uczestnicy otrzymujący ART, które są silnymi induktorami CYP3A4, nie kwalifikują się do włączenia do badania).

  • Badania przesiewowe w kierunku HIV nie są wymagane, chyba że:

    • Znana historia zakażenia HIV
    • Wymagane przez lokalne władze sanitarne
  • Są zgodni z terapią ART
  • UWAGA: Jeśli uczestnik miał w ciągu ostatnich 12 miesięcy przed badaniem przesiewowym oportunistyczne zakażenie definiujące zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS), nie kwalifikuje się do włączenia do badania

• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) >= 1000/μL

  • W razie potrzeby dozwolone jest wsparcie czynnikami wzrostu i/lub transfuzją w celu stabilizacji uczestnika przed leczeniem.
  • Brak dolnego limitu, jeśli cytopenia jest związana z zajęciem szpiku kostnego

• Płytki krwi >= 50000/μL

  • W razie potrzeby dozwolone jest wsparcie czynnikami wzrostu i/lub transfuzją w celu stabilizacji uczestnika przed leczeniem.
  • Brak dolnego limitu, jeśli cytopenia jest związana z zajęciem szpiku kostnego

• Hemoglobina >= 8 g/dL

  • W razie potrzeby dozwolone jest wsparcie czynnikami wzrostu i/lub transfuzją w celu stabilizacji uczestnika przed leczeniem.
  • Brak dolnego limitu, jeśli cytopenia jest związana z zajęciem szpiku kostnego
• Klirens kreatyniny (CrCl) >= 30 mL/min
• Bilirubina całkowita ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN) LUB bilirubina bezpośrednia ≤ GGN u uczestników z całkowitym stężeniem bilirubiny > 1,5 × GGN
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) =< 2,5 x GGN (=< 5 x GGN u uczestników z przerzutami do wątroby)
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) LUB czas protrombinowy (PT) / czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) =< 1,5 x GGN, chyba że uczestnik otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieszczą się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania antykoagulantów

Kryteria wykluczenia:

• Osoba z innymi nowotworami złośliwymi, które wiążą się z oczekiwaną długością życia < 2 lat lub które mogłyby zafałszować ocenę toksyczności w tym badaniu.

  • UWAGA: Wymóg czasowy nie dotyczy uczestników, u których wykonano skuteczną resekcję radykalną raka podstawnokomórkowego skóry, raka kolczystokomórkowego skóry lub raka in situ, z wyjątkiem raka in situ pęcherza moczowego
• Istotna klinicznie choroba sercowo-naczyniowa, taka jak objawowe zaburzenia rytmu, zastoinowa niewydolność serca lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym lub każda choroba serca klasy 3 lub 4 według klasyfikacji New York Heart Association. Uwaga: Osoby z kontrolowanym migotaniem przedsionków mogą zostać włączone do badania
• Aktywne zakażenie HBV/HCV
• Niezdolność do połykania leków doustnych lub dysfunkcja żołądkowo-jelitowa, która może wpływać na wchłanianie leku (np. operacja bypass żołądka, gastrektomia)
• Rozpoznanie transformacji Richtera
• Aktywne zajęcie ośrodkowego układu nerwowego (OUN)
• Aktywna infekcja wymagająca terapii ogólnoustrojowej, w tym antybiotyków dożylnych (IV) podczas badań przesiewowych. Uczestnicy mogą zostać ponownie poddani badaniu przesiewowemu po ukończeniu kursu antybiotyków IV
• Oportunistyczne zakażenie definiujące AIDS w ciągu ostatnich 12 miesięcy przed badaniem przesiewowym
• Historia lub obecne dowody jakiejkolwiek choroby, terapii lub nieprawidłowości laboratoryjnej, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać pełny udział uczestnika w badaniu lub nie leżeć w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badacza
• Wydłużenie odstępu QTc (zdefiniowane jako odstęp QTc skorygowany metodą Fridericia [QTcF] > 450 ms) lub inne istotne nieprawidłowości w elektrokardiogramie (EKG), w tym blok przedsionkowo-komorowy (AV) II stopnia typu II, blok AV III stopnia lub bradykardia (częstość komór poniżej 50 uderzeń na minutę)

• Znana alergia/nadwrażliwość (>= stopień 3) na nemtabrutinib lub którąkolwiek substancję pomocniczą.

  • UWAGA: Szczegółowe informacje dotyczące substancji pomocniczych nemtabrutinibu znajdują się w broszurze badacza (IB)
• Historia ciężkich zaburzeń krwawienia

• POCBP z dodatnim wynikiem testu ciążowego z moczu w ciągu 72 godzin przed włączeniem. Jeśli test moczu jest dodatni lub nie można potwierdzić wyniku ujemnego, wymagany będzie test ciążowy z surowicy

  • Uwaga: jeśli między badaniem ciążowym przeprowadzonym podczas badań przesiewowych a pierwszą dawką leczenia badanego upłynęło 72 godziny, należy wykonać kolejny test ciążowy (mocz lub surowica), który musi być ujemny, aby osoba mogła rozpocząć przyjmowanie leku badanego
• Wcześniejsza terapia ukierunkowana na CLL/SLL

• Obecnie leczony następującymi lekami:

  • Substraty glikoproteiny P (P-gp) o wąskim indeksie terapeutycznym
  • Silne induktory CYP3A
  • Silne inhibitory CYP3A
  • UWAGA: Czas wypłukania wynoszący co najmniej 5-krotność okresu półtrwania po ostatniej dawce któregokolwiek z powyższych metod leczenia jest wymagany, aby uczestnik mógł zostać włączony do badania. Lista przykładowych substratów in vivo dla określonych enzymów CYP i P-gp znajduje się w dokumencie
  • UWAGA: Patrz protokół dotyczący zakazanych leków towarzyszących i potencjalnych interakcji lekowych po randomizacji uczestnika
• Otrzymał wcześniejszą ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową, w tym badane czynniki, w ciągu 4 tygodni (jeśli wcześniejsza terapia była przeciwciałem monoklonalnym) lub 5 okresów półtrwania przed randomizacją (w zależności od tego, który okres jest dłuższy)

• Otrzymał wcześniejszą radioterapię w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem badanej interwencji lub toksyczność związaną z promieniowaniem wymagającą kortykosteroidów

  • Uwaga: Dopuszcza się dwa tygodnie lub mniej radioterapii paliatywnej z powodu choroby nieobejmującej OUN, z 1-tygodniowym okresem wymywania

• Otrzymał żywą szczepionkę lub szczepionkę z atenuowanym żywym wirusem w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką badanej interwencji. Podawanie szczepionek zabitych jest dozwolone.

  • Uwaga: patrz protokół w celu uzyskania informacji na temat szczepionek przeciwko COVID-19
• Jest obecnie zapisany do innego terapeutycznego badania klinicznego. Jednoczesne uczestnictwo w innym terapeutycznym badaniu klinicznym lub w jakimkolwiek badaniu mającym wpływać na skuteczność terapii przeciwnowotworowej jest zabronione
• Rozpoznanie niedoboru odporności lub przewlekłe ogólnoustrojowe leczenie steroidami (w dawce przekraczającej 10 mg na dobę równoważnika prednizonu) lub jakąkolwiek inną formą terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leku badanego
• Ma aktywną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat, z wyjątkiem terapii zastępczej (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczny kortykosteroid)
• Ma aktywną infekcję wymagającą terapii ogólnoustrojowej

• Nie wyzdrowiał odpowiednio po 4 tygodniach od poważnego zabiegu chirurgicznego lub utrzymują się powikłania chirurgiczne.

  • Uwaga: Biopsja i założenie centralnego dostępu żylnego nie są uważane za poważną operację
• Ma znane zaburzenia psychiczne lub związane z nadużywaniem substancji, które mogłyby zakłócić współpracę z wymaganiami badania