Veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en werkzaamheid van AMG 397 bij proefpersonen met geselecteerde recidiverende of refractaire hematologische maligniteiten

Inclusiecriteria:

• De proefpersoon heeft geïnformeerde toestemming gegeven voorafgaand aan de start van studiespecifieke activiteiten/procedures
• Leeftijd ≥ 18 jaar
• Pathologisch gedocumenteerd, definitief gediagnosticeerd recidiverend of refractair multipel myeloom (MM), myelodysplastisch syndroom (MDS) of acute myeloïde leukemie (AML) en intolerant is voor, of niet in aanmerking komt voor, beschikbare therapieën waarvan bekend is dat ze klinisch voordeel bieden
• Alleen MM-proefpersonen: Meetbare ziekte volgens de responscriteria van de International Myeloma Working Group (IMWG) (beoordeeld binnen 21 dagen voorafgaand aan inschrijving), zoals aangegeven door een of meer van de volgende: cytogene risicofactor: 1q21 amplificatie/winst, serum M-eiwit ≥ 0,5 g/dL, Urine M-proteïne ≥ 200 mg/24 uur. Voor proefpersonen die niet voldoen aan 1 van de 2 voorgaande criteria: Serum Free Light Chain (sFLC) ≥ 10 mg/dL (≥ 100 mg/L) en een abnormale sFLC-ratio (< 0,26 of > 1,65) volgens de IMWG-responscriteria
• Alleen MM-proefpersonen: Hematologische functie, als volgt zonder transfusie of groeifactorondersteuning binnen 2 weken voorafgaand aan studiedag 1: absoluut aantal neutrofielen ≥ 1,0 x 109/l, hemoglobine > 8 g/dl en aantal bloedplaatjes ≥ 75 x 109/l
• Alleen AML-patiënten: Pathologisch bevestigde diagnose van AML zoals gedefinieerd door de classificatie van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO), meer dan 5% blasten in het beenmerg en aanhoudende of terugkerende na een of meer behandelingskuren
• Alleen MDS-subjecten: pathologisch bevestigde diagnose van MDS zoals gedefinieerd door de WHO-classificatie, middelmatig en hoog risico MDS en intolerant of refractair voor HMA-behandeling
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van ≤ 2
• Levensverwachting van > 3 maanden, op basis van het oordeel van de onderzoeker
• Kan oraal toegediende medicatie doorslikken en vasthouden en heeft geen klinisch significante gastro-intestinale afwijkingen die de absorptie kunnen beïnvloeden.

• Leverfunctie, als volgt:

  • aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALAT) < 3 x bovengrens van normaal (ULN)
  • totaal bilirubine (TBL) < 1,5 x ULN (behalve proefpersonen met het syndroom van Gilbert)

• Hartfunctie, als volgt:

  • Cardiale ejectiefractie ≥ 50% en geen bewijs van pericardiale effusie zoals bepaald door echocardiogram of multigated acquisitie (MUGA) scan
  • geen ECG-bevindingen die een recent hartletsel vertegenwoordigen binnen 6 maanden vóór inschrijving

• Nierfunctie als volgt:

  • Berekende of gemeten creatinineklaring (CrCl) van ≥ 30 ml/minuut berekend met behulp van de formule van Cockcroft en Gault [(140 - leeftijd) x massa (kg) / (72 x serumcreatinine mg/dl)]. Vermenigvuldig resultaat met 0,85 indien vrouwelijk

Uitsluitingscriteria:

Ziektegerelateerd

• Eerder een allogene stamceltransplantatie heeft ondergaan binnen 6 maanden na studiedag 1 OF tekenen of symptomen heeft van acute of chronische graft-versus-host-ziekte
• Autologe stamceltransplantatie < 90 dagen voor inschrijving
• Kandidaten voor stamceltransplantatie zouden gefaald moeten hebben of komen niet in aanmerking voor allogene of autologe transplantatie

Andere medische aandoeningen

• Geschiedenis van andere maligniteiten behalve:

  • Maligniteit behandeld met curatieve intentie en zonder bekende actieve ziekte aanwezig gedurende ≥ 2 jaar vóór inschrijving en die door de behandelend arts als een laag risico op herhaling wordt beschouwd
  • Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of lentigo maligna zonder tekenen van ziekte
  • Adequaat behandeld cervicaal carcinoom in situ zonder bewijs van ziekte
  • Adequaat behandeld ductaal carcinoom van de borst in situ zonder bewijs van ziekte
  • Prostaat intra-epitheliale neoplasie zonder bewijs van prostaatkanker
  • Adequaat behandeld urotheliaal papillair niet-invasief carcinoom of carcinoom in situ
• Myocardinfarct binnen 6 maanden voor inschrijving
• Symptomatisch congestief hartfalen (New York Heart Association > Klasse II)
• Geschiedenis van arteriële trombose (bijv. beroerte of voorbijgaande ischemische aanval) in de afgelopen 6 maanden vóór inschrijving
• Oncontroleerbare actieve infectie waarvoor intraveneuze anti-infectieuze behandelingen nodig zijn binnen 1 week vóór inschrijving
• Bekende positieve resultaten voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV)
• Actieve hepatitis B en C op basis van de volgende resultaten: positief voor hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) (indicatief voor chronische hepatitis B of recente acute hepatitis B), negatief voor HBsAg en positief voor hepatitis B-kernantilichaam: hepatitis B-virus-DNA door polymerase kettingreactie (PCR) is noodzakelijk. Detecteerbaar hepatitis B-virus-DNA suggereert occulte hepatitis B. Positief hepatitis C-virusantilichaam (HCVAb): hepatitis C-virus-RNA door PCR is noodzakelijk. Detecteerbaar hepatitis C-virus-RNA suggereert chronische hepatitis C
• Onopgeloste toxiciteiten van eerdere antitumortherapie, gedefinieerd als niet opgelost volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versie 4.03 graad 1, of de niveaus voorgeschreven in de geschiktheidscriteria, met uitzondering van graad 2 perifere neuropathie, alopecia of toxiciteiten van eerdere antitumortherapie die als onomkeerbaar wordt beschouwd (gedefinieerd als aanwezig en stabiel gedurende > 4 weken voorafgaand aan onderzoeksdag 1, kan worden toegestaan ​​als ze niet anders worden beschreven in de uitsluitingscriteria EN er overeenstemming is om toe te staan ​​door zowel de onderzoeker als de sponsor )
• Antitumortherapie (chemotherapie, antilichaamtherapie, moleculair gerichte therapie, retinoïdetherapie of onderzoeksmiddel of procedures) binnen 14 dagen vanaf dag 1
• Voorafgaande systemische radiotherapie moet ten minste 28 dagen vóór studiedag 1 zijn voltooid. Voorafgaande focale radiotherapie voltooid 14 dagen vóór studiedag 1
• Vrouwen met voortplantingsvermogen die niet bereid zijn aanvaardbare methoden van zeer effectieve anticonceptie toe te passen tijdens de studie tot 8 maanden na ontvangst van de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Mannen die niet bereid zijn tot seksuele onthouding (zich onthouden van heteroseksuele omgang) of een condoom gebruiken met of zonder zaaddodend middel tijdens de studie tot 5 maanden na ontvangst van de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, indien seksueel actief met een vrouw die zwanger kan worden
• Vrouwen die borstvoeding geven/borstvoeding geven of van plan zijn borstvoeding te geven tijdens de studie tot 8 maanden na ontvangst van de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Vrouwen met een positieve zwangerschapstest of van plan zwanger te worden tijdens de studie tot 8 maanden na ontvangst van de laatste dosis van de studiemedicatie
• Mannen die niet bereid zijn zich te onthouden van spermadonatie tijdens hun studie tot 8 maanden na ontvangst van de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Geschiedenis of bewijs van enige andere klinisch significante aandoening, aandoening of ziekte die, naar de mening van de onderzoeker of Amgen-arts, indien geraadpleegd, een risico zou vormen voor de veiligheid van de proefpersoon of de evaluatie, procedures of voltooiing van het onderzoek zou verstoren
• Gebruik van vrij verkrijgbare of voorgeschreven medicijnen binnen 14 dagen of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van wat langer is), voorafgaand aan onderzoeksdag 1 dat niet is beoordeeld en goedgekeurd door de hoofdonderzoeker en de medische monitor van Amgen
• Gebruik van kruidengeneesmiddelen (bijv. sint-janskruid), vitamines en supplementen die door de proefpersoon binnen 14 dagen voorafgaand aan studiedag 1 zijn geconsumeerd en die niet zijn beoordeeld en goedgekeurd door de hoofdonderzoeker en de medische monitor van Amgen
• Gebruik van bekende remmers van P-gp binnen 14 dagen of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van welke langer is) of grapefruitsap of grapefruitbevattende producten binnen 7 dagen voorafgaand aan onderzoeksdag 1 dat niet is beoordeeld en goedgekeurd door de hoofdonderzoeker en de Amgen medische monitor
• Gebruik van bekende CYP3A4-gevoelige substraten, (met een smal therapeutisch venster), binnen 14 dagen of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van welke langer is) van het geneesmiddel of zijn belangrijkste actieve metaboliet, afhankelijk van welke langer is, voorafgaand aan studiedag 1 die niet werd beoordeeld en goedgekeurd door de hoofdonderzoeker en de medische monitor van Amgen
• Gebruik van bekende P-gp-substraten (met een smal therapeutisch venster) binnen 14 dagen of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van welke langer is) voorafgaand aan studiedag 1 dat niet is beoordeeld en goedgekeurd door de hoofdonderzoeker en de medische monitor van Amgen
• Proefpersoon die waarschijnlijk niet beschikbaar is om alle protocol-vereiste onderzoeksbezoeken of -procedures te voltooien, en/of om te voldoen aan alle vereiste onderzoeksprocedures (bijv. follow-up op lange termijn) naar beste weten van de proefpersoon en de onderzoeker
• Bekende gevoeligheid voor een van de producten of componenten die tijdens de dosering moeten worden toegediend

• MM-onderwerpen met een van de volgende criteria zijn uitgesloten:

  • Multipel myeloom met IgM-subtype
  • POEMS-syndroom (polyneuropathie, organomegalie, endocrinopathie, monoklonaal eiwit en huidveranderingen)
  • Bestaande plasmacelleukemie
  • Waldenströms macroglobulinemie
  • amyloïdose

• AML-onderwerpen met de volgende criteria zijn uitgesloten:

  • Circulerende witte bloedcellen > 25.000/μl. Hydroxyurea ter controle van het aantal leukemiecellen in het perifere bloed, binnen 24 uur na studiedag 1 is toegestaan
  • Promyelocytische leukemie
• AML/MDS-proefpersonen geschikt voor intensieve bergingstherapie
• Proefpersonen met verhoogd cardiaal troponine boven de 99e percentiel bovenreferentielimiet van de fabrikant voor de ADVIA Centaur XP-assay bij screening uitgevoerd door het centrale laboratorium (Covance)
• Proefpersonen met bewijs van recent hartletsel bij screening op basis van creatinekinase-spier/hersen (CK-MB), N-terminaal prohormoon van hersennatriuretisch peptide (NT-pro-BNP) en ECG-beoordelingen bij screening
• Proefpersonen met MDS die in aanmerking komen voor hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT)