Bezpečnost, snášenlivost, farmakokinetika a účinnost AMG 397 u pacientů s vybranými recidivujícími nebo refrakterními hematologickými malignitami

Kritéria pro zařazení:

• Subjekt poskytl informovaný souhlas před zahájením jakýchkoli aktivit/postupů specifických pro studii
• Věk ≥ 18 let
• Patologicky zdokumentovaný, definitivně diagnostikovaný relabující nebo refrakterní mnohočetný myelom (MM), myelodysplastický syndrom (MDS) nebo akutní myeloidní leukémie (AML) a netoleruje dostupné terapie, o nichž je známo, že poskytují klinický přínos, nebo je považován za nevhodný
• Pouze MM subjekty: Měřitelné onemocnění podle kritérií odezvy International Myelom Working Group (IMWG) (posuzováno do 21 dnů před zařazením), jak je indikováno jedním nebo více z následujících: cytogenní rizikový faktor: 1q21 amplifikace/zisk, sérový M-protein ≥ 0,5 g/dl, M-protein v moči ≥ 200 mg/24 hodin. Pro subjekty, které nesplňují 1 ze 2 předchozích kritérií: Serum Free Light Chain (sFLC) ≥ 10 mg/dl (≥ 100 mg/L) a abnormální poměr sFLC (< 0,26 nebo > 1,65) podle kritérií odezvy IMWG
• Pouze MM subjekty: Hematologická funkce, jak je uvedeno dále, bez transfuze nebo podpory růstovým faktorem během 2 týdnů před 1. dnem studie: absolutní počet neutrofilů ≥ 1,0 x 109/l, hemoglobin > 8 g/dl a počet krevních destiček ≥ 75 x 109/l
• Pouze pacienti s AML: Patologicky potvrzená diagnóza AML podle klasifikace Světové zdravotnické organizace (WHO), více než 5 % blastů v kostní dřeni a přetrvávající nebo opakující se po jednom nebo více léčebných cyklech
• Pouze pacienti s MDS: patologicky potvrzená diagnóza MDS, jak je definována klasifikací WHO, MDS se středním a vysokým rizikem a netolerantní nebo refrakterní na léčbu HMA
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• Očekávaná délka života > 3 měsíce, na základě názoru zkoušejícího
• Je schopen polykat a zadržovat perorálně podaný lék a nemá žádné klinicky významné gastrointestinální abnormality, které by mohly změnit absorpci.

• Funkce jater takto:

  • aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) < 3 x horní hranice normy (ULN)
  • celkový bilirubin (TBL) < 1,5 X ULN (kromě subjektů s Gilbertovým syndromem)

• Srdeční funkce, a to následovně:

  • Srdeční ejekční frakce ≥ 50 % a žádné známky perikardiálního výpotku, jak bylo stanoveno echokardiogramem nebo multigovaným akvizičním (MUGA) skenem
  • žádné EKG nálezy představující nedávné srdeční poranění během 6 měsíců před zařazením

• Funkce ledvin takto:

  • Vypočtená nebo naměřená clearance kreatininu (CrCl) ≥ 30 ml/min vypočtená pomocí vzorce Cockcrofta a Gaulta [(140 – věk) × hmotnost (kg) / (72 × sérový kreatinin mg/dl)]. Pokud je žena, vynásobte výsledek 0,85

Kritéria vyloučení:

Související s nemocí

• Dříve obdrželi alogenní transplantaci kmenových buněk během 6 měsíců od prvního dne studie NEBO mající známky nebo příznaky akutní nebo chronické reakce štěpu proti hostiteli
• Autologní transplantace kmenových buněk < 90 dní před zařazením
• Kandidáti na transplantaci kmenových buněk by měli selhat nebo nejsou považováni za způsobilé pro alogenní ani autologní transplantaci

Jiné zdravotní stavy

• Anamnéza jiné malignity kromě:

  • Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění přítomného ≥ 2 roky před zařazením do studie a ošetřující lékař pociťoval jako nízkoriziko recidivy
  • Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění
  • Adekvátně léčený karcinom děložního čípku in situ bez známek onemocnění
  • Adekvátně léčený duktální karcinom prsu in situ bez známek onemocnění
  • Intraepiteliální neoplazie prostaty bez průkazu rakoviny prostaty
  • Adekvátně léčený uroteliální papilární neinvazivní karcinom nebo karcinom in situ
• Infarkt myokardu do 6 měsíců před zařazením
• Symptomatické městnavé srdeční selhání (New York Heart Association > třída II)
• Arteriální trombóza v anamnéze (např. mrtvice nebo tranzitorní ischemická ataka) v posledních 6 měsících před zařazením
• Nekontrolovatelná aktivní infekce vyžadující intravenózní antiinfekční léčbu do 1 týdne před zařazením
• Známé pozitivní výsledky pro virus lidské imunodeficience (HIV)
• Aktivní hepatitida B a C na základě následujících výsledků: Pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) (indikující chronickou hepatitidu B nebo nedávnou akutní hepatitidu B), negativní HBsAg a pozitivní na jádrové protilátky proti hepatitidě B: DNA viru hepatitidy B pomocí polymerázy je nutná řetězová reakce (PCR). Detekovatelná DNA viru hepatitidy B naznačuje okultní hepatitidu B. Pozitivní protilátka proti viru hepatitidy C (HCVAb): RNA viru hepatitidy C pomocí PCR je nezbytná. Detekovatelná RNA viru hepatitidy C naznačuje chronickou hepatitidu C
• Nevyřešené toxicity z předchozí protinádorové léčby, definované jako nevyřešené podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) verze 4.03, stupeň 1, nebo na úrovně diktované v kritériích způsobilosti, s výjimkou periferní neuropatie, alopecie stupně 2 nebo toxicity z předchozího protinádorová léčba, která je považována za ireverzibilní (definovaná jako přítomná a stabilní po dobu > 4 týdnů před 1. dnem studie, může být povolena, pokud není jinak popsána ve vylučovacích kritériích A existuje souhlas, že povolí jak zkoušející, tak sponzor )
• Protinádorová terapie (chemoterapie, protilátková terapie, molekulárně cílená terapie, retinoidní terapie nebo zkoumaná látka nebo postupy) do 14 dnů ode dne 1
• Předchozí systémová radiační terapie musí být dokončena alespoň 28 dní před 1. dnem studie. Předchozí fokální radioterapie dokončená 14 dní před 1. dnem studie
• Ženy s reprodukčním potenciálem, které nejsou ochotny během studie používat přijatelné metody vysoce účinné antikoncepce po dobu 8 měsíců po podání poslední dávky studovaného léku. Muži, kteří nejsou ochotni praktikovat sexuální abstinenci (zdržet se heterosexuálního styku) nebo používat kondom se spermicidem nebo bez něj během studie do 5 měsíců po podání poslední dávky studovaného léku, pokud jsou sexuálně aktivní se ženou ve fertilním věku
• Ženy, které kojí/kojí nebo plánují kojit během studie do 8 měsíců po podání poslední dávky studovaného léku
• Ženy s pozitivním těhotenským testem nebo ženy, které plánují otěhotnět během studie do 8 měsíců po podání poslední dávky studovaného léku
• Muži, kteří nejsou ochotni zdržet se dárcovství spermií během studie do 8 měsíců po podání poslední dávky studovaného léku
• Anamnéza nebo důkaz jakékoli jiné klinicky významné poruchy, stavu nebo onemocnění, které by podle názoru zkoušejícího nebo lékaře společnosti Amgen, pokud by byly konzultovány, představovaly riziko pro bezpečnost subjektu nebo narušovaly hodnocení, postupy nebo dokončení studie.
• Použití jakýchkoli volně prodejných léků nebo léků na předpis během 14 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší), před 1. dnem studie, které nebylo přezkoumáno a schváleno hlavním zkoušejícím a lékařským monitorem společnosti Amgen
• Použití rostlinných léků (např. třezalka tečkovaná), vitamínů a doplňků konzumovaných subjektem během 14 dnů před 1. dnem studie, které nebylo přezkoumáno a schváleno hlavním zkoušejícím a lékařským monitorem společnosti Amgen
• Použití jakýchkoli známých inhibitorů P-gp během 14 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) nebo grapefruitové šťávy nebo produktů obsahujících grapefruity během 7 dnů před 1. dnem studie, které nebyly přezkoumány a schváleny hlavním zkoušejícím a Amgen lékařský monitor
• Použití známých substrátů citlivých na CYP3A4 (s úzkým terapeutickým oknem) během 14 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) léku nebo jeho hlavního aktivního metabolitu, podle toho, co je delší, před 1. dnem studie, který nebyl přezkoumán a schváleno hlavním zkoušejícím a lékařským monitorem společnosti Amgen
• Použití známých substrátů P-gp (s úzkým terapeutickým oknem) během 14 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před 1. dnem studie, které nebylo přezkoumáno a schváleno hlavním zkoušejícím a lékařským monitorem společnosti Amgen
• Subjekt pravděpodobně nebude k dispozici, aby dokončil všechny studijní návštěvy nebo postupy požadované protokolem, a/nebo aby splnil všechny požadované postupy studie (např. dlouhodobé sledování) podle nejlepšího vědomí subjektu a zkoušejícího
• Známá citlivost na kterýkoli z produktů nebo složek, které mají být podávány během dávkování

• Subjekty MM s kterýmkoli z následujících kritérií jsou vyloučeny:

  • Mnohočetný myelom s podtypem IgM
  • POEMS syndrom (polyneuropatie, organomegalie, endokrinopatie, monoklonální protein a kožní změny)
  • Stávající plazmatická leukémie
  • Waldenstromova makroglobulinémie
  • Amyloidóza

• Subjekty AML s následujícími kritérii jsou vyloučeny:

  • Cirkulující bílé krvinky > 25 000/μl. Hydroxymočovina ke kontrole počtu leukemických buněk v periferní krvi do 24 hodin od prvního dne studie je povolena
  • Promyelocytární leukémie
• Subjekty AML/MDS jsou vhodné pro intenzivní záchrannou terapii
• Subjekty se zvýšeným srdečním troponinem nad 99. percentilem horní referenční hranice výrobce pro test ADVIA Centaur XP při screeningu prováděném centrální laboratoří (Covance)
• Subjekty se známkami nedávného srdečního poškození při screeningu na základě kreatinkinázy-sval/mozek (CK-MB), N-terminálního prohormonu mozkového natriuretického peptidu (NT-pro-BNP) a EKG hodnocení při screeningu
• Subjekty s MDS, které jsou vhodné pro transplantaci hematopoetických kmenových buněk (HSCT)