Acute blootstelling aan diesel: effecten op ontsteking en vasculatuur verlengen (DEVA)

Inleiding Diesel en zijn producten vertegenwoordigen een van de meest voorkomende verontreinigende stoffen die gevolgen hebben voor mensen die in stedelijke en landelijke gebieden van de wereld wonen. De meerderheid van de patiënten die spoedeisende hulp bezoeken, is waarschijnlijk blootgesteld aan chronische blootstelling aan uitlaatgassen van dieselmotoren, met name degenen die in de buurt van drukke stadswegen en snelwegen wonen. Van dieseluitlaatgassen wordt aangenomen dat ze bijdragen aan meer dan 50% van de atmosferische deeltjes met een massa van minder dan 10 μM (PM10) gemiddelde aërodynamische diameter, die verantwoordelijk is voor luchtverontreiniging. Voor fijn stof kleiner dan 2,5 μM (PM2,5) en extreem kleine deeltjes kleiner dan 0,1 μM in diameter is de bijdrage aan luchtverontreiniging veel groter. Deze deeltjes zijn klein genoeg om te worden ingeademd en afgezet in de longen waar ze schadelijke effecten kunnen uitoefenen.

In Europa en Japan hebben epidemiologische studies hoge percentages cardiovasculaire morbiditeit en acute en chronische luchtwegaandoeningen aangetoond na beroepsmatige blootstelling aan dieseluitlaatgassen. Experimentele dierstudies hebben ook aangetoond dat blootstelling aan verdunde emissie van dieselmotoren de systolische prestaties van de linkerventrikel, sympathische aandrijving, fibrose/fibrinolyse schaadt en atherosclerose versnelt. Epidemiologische studies en experimentele diermodellen zijn echter nogal onnauwkeurig met betrekking tot de mechanismen die verantwoordelijk zijn voor deze effecten en de klinische impact van chronische blootstelling aan dieseluitlaatgassen. Bovendien, hoewel er een relatie is gedocumenteerd tussen acute coronaire syndromen (ACS) en acute blootstelling aan uitlaatgassen van dieselmotoren, is het niet bekend of blootstelling op relatief korte termijn langdurige ontstekingsreacties kan veroorzaken en/of de endotheliale functie en vaatwandeigenschappen kan beïnvloeden. zodanig dat de ontwikkeling van atherosclerotische veranderingen mogelijk wordt bevorderd.

Het doel van deze studie is om de impact te beoordelen van kortdurende blootstelling aan dieseluitlaatgassen op arteriële elasticiteit, vasculaire functie en inflammatoire biomarkers.

Methoden Studiepopulatie Vrijwilligers zullen worden opgenomen in deze gerandomiseerde, dubbelblinde, cross-over studie. Alle vrijwilligers die in aanmerking komen voor deelname aan de studie zullen vrij zijn van hart- en vaatziekten, hypertensie, diabetes mellitus, longziekte en acute inflammatoire of chronische ziekten. Proefpersonen bij wie wordt vastgesteld dat ze een abnormaal 12-afleidingen elektrocardiogram bij aanvang hebben en/of gestoorde ademhalingsfunctietests, zullen van het onderzoek worden uitgesloten.

Personen die cardiovasculaire medicatie, antioxidant- of vitaminesupplementen, orale anticonceptiva of ontstekingsremmende middelen gebruiken gedurende de twee maanden voorafgaand aan opname in het onderzoek, worden uitgesloten.

Vrouwen die hormoonvervangingstherapie krijgen en premenopauzale vrouwen met een onregelmatige menstruatiecyclus worden ook uitgesloten van deelname aan het onderzoek. Alle vrouwen die voor het onderzoek zijn geselecteerd, ondergaan vóór elke studiesessie een zwangerschapstest.

Studieopzet Dit is een gerandomiseerde, dubbelblinde, cross-over studie. Alle proefpersonen worden in twee sessies blootgesteld aan lucht of verontreinigende stoffen, die met een tussenpoos van 4 weken tussen 8.00 en 10.00 uur plaatsvinden in een ad-hoclaboratorium. In elke sessie ondergingen de proefpersonen een blootstellingsperiode van 2 uur aan gecontroleerde hoeveelheden dieseluitlaatgassen of gefilterde lucht. In elke sessie vonden metingen plaats van markers van vasculaire functie (stroomgemedieerde dilatatie, pulsgolfsnelheid en augmentatie-index), sympathische activiteit en bloedtesten die het inflammatoire en fibrinolytische profiel weergeven. Deze metingen worden uitgevoerd bij baseline (vóór blootstelling-T0), aan het einde van de sessie van 2 uur (T2) en 24 uur na het einde van de blootstelling (T24) (Figuur 1).

Metingen bij elke vrouw die aan het onderzoek deelneemt, zullen worden uitgevoerd in dezelfde fase van de menstruatiecyclus (late luteale fase). De deelnemers zullen afzien van het drinken van alcohol of cafeïnehoudende vloeistoffen en het gebruik van medicijnen die cafeïne bevatten, of roken. Alle vrijwilligers worden beoordeeld nadat ze ten minste 8 uur nuchter zijn geweest. Deelnemers krijgen de instructie om tijdens de studieperiode veranderingen in dieet en lichaamsbeweging te vermijden.

Blootstelling aan dieseluitlaatgassen en gefilterde lucht Vrijwillige blootstelling aan dieseluitlaatgassen vindt plaats in een speciaal ontworpen ruimte van 30 m2 die hermetisch is afgesloten. De dieseluitlaatgassen worden geproduceerd door een dieselmotor (2500 cc en 100-150pk) en via een leidingsysteem naar de belichtingsruimte geleid. Voorafgaand aan de start van het onderzoek zullen de niveaus van koolmonoxide (CO) binnenshuis samen met concentraties van fijne deeltjes in de lucht (PM2.5) worden gemeten, gecontroleerd en binnen de gewenste limieten worden gehouden met behulp van draagbare milieu-instrumenten. Om adequate niveaus van blootstelling aan PM2,5 en CO te waarborgen, zullen alle metingen worden gecontroleerd en vergeleken met de respectieve normen van de Europese Commissie. Concreet 25 µg/m3 (gemiddelde jaarlimiet) voor PM2,5-deeltjes en 10 µg/m3 (maximaal dagelijks 8 uurgemiddelde) voor CO.

Vasculaire metingen Evaluatie van de endotheliale functie Met behulp van een lineaire array ultrasone (U/S) transducer wordt de endotheliale functie geëvalueerd door stroomgemedieerde dilatatie (FMD) in de arteria brachialis te schatten, volgens gestandaardiseerde protocollen.

Centrale arteriële stijfheidsmetingen Carotis-femorale pulsgolfsnelheid (PWV), een index van aorta-stijfheid, zal worden berekend uit metingen van de pulstransittijd en de afstand tussen 2 opnameplaatsen (PWV = afstand, in meters, gedeeld door transittijd, in seconden) met behulp van een goed gevalideerd niet-invasief apparaat (SphygmoCor; AtCor Medical, Sydney, Australië) zoals eerder beschreven.

Meting van golfreflecties De AIx van de centrale (aorta) drukgolfvorm zal worden berekend als een samengestelde index van golfreflecties en arteriële stijfheid met behulp van een gevalideerd, in de handel verkrijgbaar systeem (SphygmoCor; AtCor Medical, Sydney, Australië) dat het principe van applanatie toepast. tonometrie. Golfvormen van radiale druk worden gekalibreerd volgens sfygmomanometrische systolische bloeddruk en diastolische bloeddruk gemeten in de armslagader. Omdat de AIx wordt beïnvloed door veranderingen in HR, werd deze waar nodig gecorrigeerd (gecorrigeerd voor een constante HR van 75 bpm; AI75).

Sympathische activiteitsbeoordeling Hartslagvariabiliteit (HRV) drukt de invloed uit van het autonome zenuwstelsel op de hartactiviteit. Een lage HRV kan worden toegeschreven aan een verhoogde sympathische tonus en is geassocieerd met een verhoogde cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit. Sympathische activiteit zal worden geëvalueerd door HRV te berekenen met een continu elektrocardiografisch onderzoek (ECG) dat gedurende 20 minuten werd opgenomen door een Holter-apparaat. ECG-gegevens worden vervolgens overgebracht naar een computer voor beoordeling van HRV, die werd uitgevoerd in overeenstemming met de huidige internationale richtlijnen, en de standaarddeviatie van normale tot normale intervallen (SDNN) zal worden gemeten. (Holter-software, Synescope, versie 3.1, ELA Medical, Frankrijk).

Fibrinolyse en ontstekingsmarkers Een nuchter veneus bloedmonster wordt verzameld door venapunctie bij baseline (vóór blootstelling-T0), aan het einde van de sessie van 2 uur (T2) en 24 uur na het einde van de blootstelling (T24). Veneuze bloedmonsters zullen worden gecentrifugeerd bij 3000 rpm en serum werd verzameld en bewaard bij -80°C totdat het werd getest.

De protrombotische status werd beoordeeld door de niveaus van fibrinogeen te meten met behulp van het Multifibren® U-systeem. Fibrinolytische activiteit zal worden beoordeeld met metingen van proteïne C-plasmaspiegels en proteïne S-activiteit, die werden gemeten met respectievelijk de STA® - Staclot® Protein C-kit en HemosIL™ Protein S Activity-kits. Bovendien zullen veranderingen ten opzichte van de basislijn in het ontstekingsprofiel veroorzaakt door dieseluitlaatgassen worden bestudeerd door serum C-reactief proteïne (CRP) te meten met behulp van het Architect Abbott-apparaat.