Alberta FYBER-studien (Feed Your Gut Bacteria Mer Fiber).

Å være overvektig og fedme øker risikoen for å utvikle en rekke sykdommer, inkludert hjerte- og karsykdommer (CVD), type 2 diabetes (T2D) og visse kreftformer. Det mikrobielle samfunnet (mikrobiota) som befinner seg i tarmen, spiller en bemerkelsesverdig rolle i fedme og tilhørende patologier (f. CVD, T2D), og er derfor et potensielt terapeutisk mål. Kosthold er kjent for å bestemme om tarmmikrobiotabidragene til vertsmetabolismen er fordelaktige eller skadelige. Et vestlig kosthold med høyt fett og sukker er assosiert med systemisk betennelse, mens fettinntak øker lipopolysakkarid-translokasjonen gjennom tarmmembranen. I tillegg kan mikrobiell metabolisme av kolin og L-karnitin produsere trimetylamin, som har vist seg å bidra til åreforkalkning etter å ha blitt oksidert i leveren til trimetylamin N-oksid (TMAO). Derimot er dietter med mye kostfiber fra frukt, grønnsaker og fullkorn omvendt assosiert med betennelse og kan potensielt reversere effekten av et fettrikt kosthold. Fermenterbare fibertyper kan motstå vertsfordøyelse, men blir deretter fermentert av tarmmikrobiotaen til kortkjedede fettsyrer (SCFA), som er kjent for å ha metabolske og immunologiske fordeler. Følgelig antyder både epidemiologiske assosiasjoner og menneskelige intervensjonsforsøk en omvendt sammenheng mellom fiberinntak, redusert systemisk betennelse og forbedret lipid- og glukosemetabolisme; resultatene forblir imidlertid inkonsekvente. Disse avvikene kan delvis tilskrives (I) de lave fiberdosene som brukes i de fleste studier, og (II) den høye graden av interindividuell variasjon i responsen på fiber, som kan stamme fra mikrobiomets individualiserte responser på fiber. Det nye beviset på at fiber og tarmmikrobiotaen samhandler for å påvirke vertsfysiologien garanterer klinisk forskning på mennesker som undersøker kapasiteten til kjemisk distinkte fibre til å modulere vertsmetabolisme og -betennelse, og den mekanistiske rollen til tarmmikrobiotaen i deres fysiologiske effekter.

Vårt langsiktige mål er å bidra til et slikt rammeverk gjennom klinisk forskning som bruker en helhetlig tilnærming til å undersøke effekten av fiber på både verten og dens tarmmikrobiota. Vi antar at fibre viser strukturavhengige effekter på inflammatoriske, metabolske og hormonelle markører for fedme-assosierte patologier som kan forutsies gjennom komposisjonelle, funksjonelle og genetiske egenskaper til et individs fekale mikrobiom. Vi foreslår følgende spesifikke mål:

FORMÅL 1. Utfør en parallell-arm utforskende intervensjonsstudie i overvektige og lett overvektige individer for å bestemme virkningen av høye doser av kjemisk distinkte fibre på vertens inflammatoriske markører, mål på insulinfølsomhet og andre kliniske utfall.

Effekten av to fysisk-kjemisk distinkte fermenterbare kostfiber (akasiegummi og resistent stivelse type 4) på ​​kliniske markører for metabolsk sykdom vil sammenlignes med en relativt ikke-fermenterbar kostfiber (mikrokrystallinsk cellulose – kontroll). Vi vil bruke en tre-arms, parallelldesignet, enkeltblind, placebokontrollert, stratifisert randomisert utforskende studie. Fibre vil bli administrert i relativt ren form daglig over seks uker uten ytterligere livsstilsjusteringer. Doser brukt i forsøket vil være 25 g/dag fiber for kvinner og 35 g/dag for menn (nær Health Canadas kostholdsanbefalinger). Selv om de to første dagene av behandlingen vil bruke halvparten av den daglige behandlingsdosen med fiber (kvinner: 12,5 g/dag; menn: 17,5 g/dag), for å lette inkorporeringen av fiber i kostholdet. Deltakerne vil bli informert om hvordan de kan innlemme fibrene i kostholdet for å forbedre toleransen og etterlevelsen.

Effekten av kostfiber på et omfattende sett av veletablerte fedme-relaterte biomarkører vil bli bestemt via kvantifisering ved baseline og post-diettintervensjon. Høysensitivt C-reaktivt protein og andre inflammatoriske markører (f.eks. interleukin-6, interleukin-10), samt etablerte markører for metabolsk syndrom (f.eks. fastende glukose og triglyserider) vil utgjøre som sentrale endepunkter i den utforskende studien. For å få ytterligere forståelse for mekanismene som medierer metabolske og inflammatoriske forbedringer; fem primære tarmhormoner, inkludert metthets-/sultsignaleringshormoner (f.eks. glukagonlignende peptid-1, leptin og ghrelin), vil bli inkludert. Livsstilsindikatorer, etterlevelse av behandling og metthet vil bli videre vurdert gjennom selvadministrerte spørreskjemaer.

FORMÅL 2. Evaluere kort- og langsiktig påvirkning av kjemisk distinkte typer kostfiber på tarmmikrobiotasammensetning, genetiske egenskaper og produksjon av antiinflammatoriske (SCFA) og patogene (TMAO) metabolitter.

Vi vil bruke Illumina 16S rRNA-sekvensering og hel metagenomisk sekvensering for å karakterisere avføringsmikrobiotaen (som vil bli beriket for tykktarmsbakterier) til deltakerne i våre utforskende forsøk i uke 0, 1 og 6, for å utforske fiberinduserte endringer i tarmmikrobiotasammensetningen og geninnhold. Disse metodene vil bli brukt ettersom et flertall av tarmmikrobiotaen foreløpig ikke kan dyrkes. For ytterligere å undersøke tarmmikrobiotafunksjonen, vil vi kvantifisere spesifikke bakterieassosierte metabolitter i plasma (TMAO) og i feces (SCFAer og gallesyrer). Parallelt vil vi kvantifisere de fekale metabolittene etter in vitro-fermentering, for å ta hensyn til absorpsjon i menneskets tarm. Dette vil tillate oss å få innsikt i fiberinduserte endringer i tarmmikrobiotasammensetning, metabolisme og funksjonalitet som sammenfaller med de fysiologiske effektene observert i verten.

MÅL 3. Karakterisere assosiasjoner mellom kliniske utfall og mikrobiomskifter og bestemme hvor godt individuelle mikrobiomkonfigurasjoner forutsier virkningen av kostfiber.

Med etableringen av en robust menneskelig utforskende studie, et veldefinert sett med vertsfenotyper og deltakermikrobiomkarakteristikker, vil mål 3 statistisk integrere disse dataene for å spesifikt teste for assosiasjoner mellom kosthold, tarmmikrobiomet og vertsmetabolisme, og evaluere om mikrobiom og vertsfenotypiske signaturer ved baseline kan forutsi kliniske utfall av kostfiber