O estudo Alberta FYBER (Alimente suas bactérias intestinais com mais fibras)

Estar acima do peso e obeso aumenta significativamente o risco de desenvolver inúmeras doenças, incluindo doenças cardiovasculares (DCV), diabetes tipo 2 (DM2) e certos tipos de câncer. A comunidade microbiana (microbiota) que reside no intestino desempenha um papel notável na obesidade e nas patologias associadas (p. CVD, T2D), e é, portanto, um potencial alvo terapêutico. A dieta é conhecida por determinar se as contribuições da microbiota intestinal para o metabolismo do hospedeiro são benéficas ou prejudiciais. Uma dieta ocidentalizada rica em gordura e açúcar está associada à inflamação sistêmica, enquanto a ingestão de gordura aumenta a translocação de lipopolissacarídeos através da membrana intestinal. Além disso, o metabolismo microbiano intestinal de colina e L-carnitina pode produzir trimetilamina, que demonstrou contribuir para a aterosclerose após ser oxidada no fígado em N-óxido de trimetilamina (TMAO). Em contraste, dietas ricas em fibras dietéticas de frutas, vegetais e grãos integrais estão inversamente associadas à inflamação e podem potencialmente reverter os efeitos de uma dieta rica em gordura. Os tipos de fibras fermentáveis ​​podem resistir à digestão do hospedeiro, mas são subsequentemente fermentados pela microbiota intestinal em ácidos graxos de cadeia curta (SCFAs), que são conhecidos por terem benefícios metabólicos e imunológicos. Consequentemente, ambas as associações epidemiológicas e ensaios de intervenção em humanos sugerem uma associação inversa entre ingestão de fibras, redução da inflamação sistêmica e melhora do metabolismo de lipídios e glicose; no entanto, os resultados permanecem inconsistentes. Essas discrepâncias podem ser parcialmente atribuídas a (I) as baixas doses de fibra usadas na maioria dos estudos e (II) o alto grau de variação interindividual na resposta à fibra, que pode resultar das respostas individualizadas do microbioma à fibra. A evidência emergente de que a fibra e a microbiota intestinal interagem para influenciar a fisiologia do hospedeiro garantem pesquisas clínicas em humanos que investigam a capacidade de fibras quimicamente distintas de modular o metabolismo e a inflamação do hospedeiro e o papel mecanicista da microbiota intestinal em seus efeitos fisiológicos.

Nosso objetivo de longo prazo é contribuir para tal estrutura por meio de pesquisas clínicas que apliquem uma abordagem holística para examinar o efeito da fibra tanto no hospedeiro quanto em sua microbiota intestinal. Nossa hipótese é que as fibras mostram efeitos dependentes da estrutura em marcadores inflamatórios, metabólicos e hormonais de patologias associadas à obesidade que podem ser previstas por meio de características composicionais, funcionais e genéticas do microbioma fecal de um indivíduo. Propomos os seguintes objetivos específicos:

OBJETIVO 1. Realizar um estudo de intervenção exploratória de braços paralelos em indivíduos com sobrepeso e obesidade leve para determinar o impacto de altas doses de fibras quimicamente distintas em marcadores inflamatórios do hospedeiro, medidas de sensibilidade à insulina e outros resultados clínicos.

O efeito de duas fibras dietéticas fermentáveis ​​físico-quimicamente distintas (goma acácia e amido resistente tipo 4) em marcadores clínicos de doença metabólica será comparado com uma fibra dietética relativamente não fermentável (celulose microcristalina - controle). Empregaremos um estudo exploratório randomizado estratificado, de três braços, de design paralelo, cego, controlado por placebo. As fibras serão administradas em forma relativamente pura diariamente durante seis semanas, sem nenhum ajuste adicional no estilo de vida. As doses usadas no estudo serão de 25 g/dia de fibra para mulheres e 35 g/dia para homens (próximas das recomendações dietéticas da Health Canada). No entanto, nos primeiros dois dias de tratamento será utilizada metade da dose diária de tratamento de fibra (mulheres: 12,5 g/dia; homens: 17,5 g/dia), para facilitar a incorporação da fibra na dieta. Os participantes serão aconselhados sobre como incorporar as fibras em sua dieta, de modo a melhorar a tolerância e adesão.

O impacto da fibra dietética em um conjunto abrangente de biomarcadores relacionados à obesidade bem estabelecidos será determinado por meio de quantificação na linha de base e intervenção pós-dietética. Proteína C reativa de alta sensibilidade e outros marcadores inflamatórios (p. interleucina-6, interleucina-10), bem como marcadores estabelecidos para a síndrome metabólica (por exemplo, glicose em jejum e triglicerídeos) constituirão os principais pontos finais do estudo exploratório. Para obter maior compreensão sobre os mecanismos que medeiam melhorias metabólicas e inflamatórias; cinco hormônios intestinais primários, incluindo hormônios sinalizadores de saciedade/fome (p. peptídeo-1 semelhante ao glucagon, leptina e grelina). Indicadores de estilo de vida, adesão ao tratamento e saciedade serão avaliados posteriormente por meio de questionários autoaplicáveis.

OBJETIVO 2. Avaliar os impactos de curto e longo prazo de tipos quimicamente distintos de fibras dietéticas na composição da microbiota intestinal, características genéticas e produção de metabólitos anti-inflamatórios (SCFA) e patogênicos (TMAO).

Utilizaremos o sequenciamento Illumina 16S rRNA e o sequenciamento metagenômico completo para caracterizar a microbiota fecal (que será enriquecida para bactérias do intestino grosso) de nossos participantes do estudo exploratório nas semanas 0, 1 e 6, para explorar as mudanças induzidas por fibras na composição da microbiota intestinal e conteúdo gênico. Esses métodos serão usados, pois a maioria da microbiota intestinal não é atualmente cultivável. Para investigar melhor a função da microbiota intestinal, quantificaremos metabólitos bacterianos específicos associados no plasma (TMAO) e nas fezes (SCFAs e ácidos biliares). Paralelamente, quantificaremos os metabólitos fecais após a fermentação in vitro, para contabilizar a absorção no intestino humano. Isso nos permitirá obter informações sobre as mudanças induzidas por fibras na composição, metabolismo e funcionalidade da microbiota intestinal que coincidem com os efeitos fisiológicos observados no hospedeiro.

OBJETIVO 3. Caracterizar as associações entre os resultados clínicos e as mudanças do microbioma e determinar o quão bem as configurações individuais do microbioma predizem os impactos da fibra dietética.

Com o estabelecimento de um estudo exploratório humano robusto, um conjunto bem definido de fenótipos do hospedeiro e características do microbioma participante, o Objetivo 3 integrará estatisticamente esses dados para testar especificamente associações entre dieta, microbioma intestinal e metabolismo do hospedeiro e avaliar se as assinaturas fenotípicas do microbioma e do hospedeiro na linha de base podem prever os resultados clínicos das fibras dietéticas