Lo studio Alberta FYBER (Feed Your Gut Bacteria morE fibeR).

Essere in sovrappeso e obesi aumenta significativamente il rischio di sviluppare numerose malattie, tra cui le malattie cardiovascolari (CVD), il diabete di tipo 2 (T2D) e alcuni tipi di cancro. La comunità microbica (microbiota) che risiede all'interno dell'intestino svolge un ruolo notevole nell'obesità e nelle patologie associate (ad es. CVD, T2D), ed è quindi un potenziale bersaglio terapeutico. È noto che la dieta determina se i contributi del microbiota intestinale al metabolismo dell'ospite sono benefici o dannosi. Una dieta occidentalizzata ricca di grassi e zuccheri è associata a infiammazione sistemica, mentre l'assunzione di grassi aumenta la traslocazione dei lipopolisaccaridi attraverso la membrana intestinale. Inoltre, il metabolismo microbico intestinale della colina e della L-carnitina può produrre trimetilammina, che ha dimostrato di contribuire all'aterosclerosi dopo essere stata ossidata nel fegato a trimetilammina N-ossido (TMAO). Al contrario, le diete ricche di fibre alimentari da frutta, verdura e cereali integrali sono inversamente associate all'infiammazione e possono potenzialmente invertire gli effetti di una dieta ricca di grassi. I tipi di fibre fermentabili possono resistere alla digestione dell'ospite, ma vengono successivamente fermentati dal microbiota intestinale in acidi grassi a catena corta (SCFA), che sono noti per avere benefici metabolici e immunologici. Di conseguenza, sia le associazioni epidemiologiche che gli studi di intervento sull'uomo suggeriscono un'associazione inversa tra assunzione di fibre, ridotta infiammazione sistemica e miglioramento del metabolismo lipidico e glucidico; tuttavia, i risultati rimangono incoerenti. Queste discrepanze potrebbero essere in parte attribuibili a (I) le basse dosi di fibre utilizzate nella maggior parte degli studi e (II) l'elevato grado di variazione interindividuale nella risposta alla fibra, che può derivare dalle risposte individualizzate del microbioma alla fibra. Le prove emergenti che la fibra e il microbiota intestinale interagiscono per influenzare la fisiologia dell'ospite giustificano la ricerca clinica umana che indaga la capacità di fibre chimicamente distinte di modulare il metabolismo e l'infiammazione dell'ospite e il ruolo meccanicistico del microbiota intestinale nei loro effetti fisiologici.

Il nostro obiettivo a lungo termine è contribuire a tale quadro attraverso la ricerca clinica che applichi un approccio olistico all'esame dell'effetto della fibra sia sull'ospite che sul suo microbiota intestinale. Ipotizziamo che le fibre mostrino effetti dipendenti dalla struttura sui marcatori infiammatori, metabolici e ormonali delle patologie associate all'obesità che possono essere previste attraverso caratteristiche compositive, funzionali e genetiche del microbioma fecale di un individuo. Proponiamo i seguenti obiettivi specifici:

OBIETTIVO 1. Eseguire uno studio di intervento esplorativo a bracci paralleli in individui in sovrappeso e leggermente obesi per determinare l'impatto di alte dosi di fibre chimicamente distinte sui marcatori infiammatori dell'ospite, misure di sensibilità all'insulina e altri esiti clinici.

L'effetto di due fibre dietetiche fermentabili fisicamente distinte (gomma d'acacia e amido resistente di tipo 4) sui marcatori clinici della malattia metabolica sarà confrontato con una fibra dietetica relativamente non fermentescibile (cellulosa microcristallina - controllo). Utilizzeremo uno studio esplorativo randomizzato stratificato, controllato con placebo, a tre bracci, a disegno parallelo, in singolo cieco. Le fibre verranno somministrate in forma relativamente pura ogni giorno per sei settimane senza ulteriori aggiustamenti dello stile di vita. Le dosi utilizzate nello studio saranno 25 g/giorno di fibre per le donne e 35 g/giorno per gli uomini (vicine alle raccomandazioni dietetiche di Health Canada). Tuttavia, i primi due giorni di trattamento utilizzeranno metà della dose giornaliera di fibre (donne: 12,5 g/giorno; uomini: 17,5 g/giorno), per facilitare l'incorporazione della fibra nella dieta. I partecipanti saranno consigliati su come incorporare le fibre nella loro dieta, in modo da migliorare la tolleranza e la compliance.

L'impatto della fibra alimentare su una serie completa di biomarcatori consolidati correlati all'obesità sarà determinato mediante quantificazione al basale e all'intervento post-dietetico. Proteina C-reattiva ad alta sensibilità e altri marcatori infiammatori (ad es. interleuchina-6, interleuchina-10), nonché marcatori consolidati per la sindrome metabolica (ad es. glicemia a digiuno e trigliceridi) costituiranno gli endpoint chiave dello studio esplorativo. Acquisire ulteriori conoscenze sui meccanismi che mediano i miglioramenti metabolici e infiammatori; cinque ormoni intestinali primari, inclusi gli ormoni di segnalazione della sazietà/fame (ad es. peptide-1 simile al glucagone, leptina e grelina). Gli indicatori dello stile di vita, la compliance al trattamento e la sazietà saranno ulteriormente valutati attraverso questionari autosomministrati.

OBIETTIVO 2. Valutare gli impatti a breve e lungo termine di tipi chimicamente distinti di fibre alimentari sulla composizione del microbiota intestinale, sulle caratteristiche genetiche e sulla produzione di metaboliti antinfiammatori (SCFA) e patogeni (TMAO).

Utilizzeremo il sequenziamento dell'rRNA Illumina 16S e l'intero sequenziamento metagenomico per caratterizzare il microbiota fecale (che sarà arricchito per i batteri dell'intestino crasso) dei nostri partecipanti allo studio esplorativo alle settimane 0, 1 e 6, per esplorare i cambiamenti indotti dalle fibre nella composizione del microbiota intestinale e contenuto genico. Questi metodi saranno utilizzati poiché la maggior parte del microbiota intestinale non è attualmente coltivabile. Per indagare ulteriormente sulla funzione del microbiota intestinale, quantificheremo specifici metaboliti batterici associati nel plasma (TMAO) e nelle feci (SCFA e acidi biliari). Parallelamente, quantificheremo i metaboliti fecali dopo la fermentazione in vitro, per tenere conto dell'assorbimento nell'intestino umano. Questo ci consentirà di ottenere informazioni sui cambiamenti indotti dalle fibre nella composizione, nel metabolismo e nella funzionalità del microbiota intestinale che coincidono con gli effetti fisiologici osservati nell'ospite.

OBIETTIVO 3. Caratterizzare le associazioni tra esiti clinici e cambiamenti del microbioma e determinare quanto bene le configurazioni del microbioma individuale prevedano gli impatti della fibra alimentare.

Con l'istituzione di un robusto studio esplorativo umano, un insieme ben definito di fenotipi dell'ospite e caratteristiche del microbioma dei partecipanti, l'obiettivo 3 integrerà statisticamente questi dati per testare in modo specifico le associazioni tra dieta, microbioma intestinale e metabolismo dell'ospite e valutare se le firme fenotipiche del microbioma e dell'ospite al basale possono prevedere gli esiti clinici delle fibre alimentari