Høystrømsluft via nesekanylen vs ikke-invasivt kontinuerlig positivt luftveistrykk for hyperkapnisk respirasjonssvikt (HIGHforHyper)

Respirasjonssvikt er en ledende årsak til sykelighet og dødelighet, og et av de hyppigst forekommende problemene ved akuttmottaket. Hyperkapnisk eller hyperkarbisk respirasjonssvikt, også kalt respirasjonssvikt type II, er karakterisert ved svikt i respirasjonssystemet i en av dets to gassutvekslingsfunksjoner: karbondioksid (CO2) eliminering. Det er derfor vanligvis definert via partialtrykk av CO2 i den arterielle blodgassen (PaCO2), en verdi større enn 50 mmHg er en vanlig brukt grenseverdi. Hyperkapnisk respirasjonssvikt er ofte assosiert med alvorlige luftveislidelser, slik som astma og kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS), men kan også finnes ved andre tilstander der respirasjonsdriften er begrenset, som forgiftninger, nevromuskulære sykdommer eller abnormiteter i brystveggen. Hyperkapnisk respirasjonssvikt, dvs. respirasjonssvikt type II, er ofte assosiert med hypoksemisk respirasjonssvikt, dvs. respirasjonssvikt type I, oksygeneringssvikt. Imidlertid observeres type I-svikt også ofte uten hyperkapni. Respirasjonssvikt, både type I og II, kan videre klassifiseres i enten akutt eller kronisk. Skille mellom begge former er ofte utfordrende, og i tillegg til arteriell blodgassanalyse, kan det kreve ytterligere tester for å identifisere kliniske markører som polycytemi eller lungehjertesykdom. Av praktiske årsaker er akutt respirasjonssvikt ofte definert som en tilstand hvor respirasjonssvikt utvikler seg for raskt til å tillate nyrekompensasjon og en økning i nivået av bikarbonat (HCO3-), og dermed fører til acidose (pH mindre enn 7,3). Terapeutiske strategier for hyperkapnisk respirasjonssvikt inkluderer ikke-invasiv CPAP-ventilasjonsstøtte, intubasjon og mekanisk ventilasjon (både assisterte og kontrollerte former), og, i svært alvorlige tilfeller, ekstrakorporale metoder, som ekstrakorporale livsstøttesystemer.

Ikke-invasiv CPAP-ventilasjonsstøtte via enten hjelmer eller forskjellige typer tette masker, er den nåværende metoden for behandling av pasienter med akutt respirasjonssvikt i intensivavdelingen. Kvalifiserte pasienter inkluderer de med intakte luftveier, luftveisbeskyttende reflekser, som er våkne nok til å følge kommandoer, mens pasienter som mangler disse kriteriene krever umiddelbar endotrakeal intubasjon. Ikke-invasiv CPAP ventilasjonsstøtte forbedrer både oksygenering (ved å gi en inspirert brøkdel av oksygen (FiO2) på 100 %, noe som ikke er mulig via en enkel venturi-maske, og muligheten for positivt endeekspiratorisk trykk (PEEP), og forhindrer kollaps av alveolene), og dekarboksylering (ved å øke tidalvolum). Det har vist seg å redusere både behovet for intubasjon og dødelighet på sykehus. Ikke-invasiv CPAP ventilasjonsstøtte krever imidlertid en høy grad av ferdigheter fra leverandørene, og intensiv kommunikasjon med pasienten for å forklare nytten av en tettsittende enhet i ansiktet i en situasjon med oppfattet massiv dyspné. Selv om alvorlige bivirkninger av ikke-invasiv CPAP-ventilasjonsstøtte er svært sjeldne, kan smerte- og trykkmerker oppstå. Til tross for all innsats fra behandlere, er det en relevant andel pasienter som ikke tåler ventilasjonsstøtte via tett maske i det hele tatt. Omtrent 15 % av pasientene tolererer ikke behandlingen, med ytterligere 25 % av pasientene som har kontraindikasjoner. Disse kan omfatte generelle kontraindikasjoner mot ikke-invasive teknikker, slik som nevnte mangel på luftveisbeskyttende reflekser, men også slike spesifikke for stramme masker, for eksempel anatomiske abnormiteter i ansiktet.

Behandling med høystrømsluft via nesekanyle (HFA) påføres vanligvis via en nesekanyle med bred boring. Den gir opptil 60 liter per minutt av en oppvarmet og fuktet gassblanding (med justerbar FiO2). Denne terapien er mye mindre invasiv for pasienten, og tolereres dermed ofte bedre. HFA har blitt brukt i økende grad de siste årene for å behandle hypoksisk respirasjonssvikt (dvs. type I-svikt), og en rekke studier har vist effektiviteten ved denne indikasjonen både på intensivavdelingen og ved akuttmottaket. En nylig systematisk oversikt og metaanalyse har konkludert i forbedret pasientkomfort og redusert dyspné-score. Til tross for dette gode beviset for HFA ved hypoksisk respirasjonssvikt, har den bare motvillig blitt brukt for hyperkapnisk respirasjonssvikt. Dette kan i stor grad forklares med det faktum at pasienter med kronisk hyperkapni er kjent for å redusere respirasjonsdriften når de utsettes for hyperoksi. Bevis har imidlertid begynt å endre seg på denne indikasjonen i nyere tid. HFA har vist seg å generere PEEP, til tross for at det ikke er et lukket system, og å forbedre CO2-avstanden ved å spyle ut anatomisk dødrom. Det kan også bidra til å redusere inspirasjonsmotstanden og lette sekresjonsrensing fra fuktet gass. En studie på KOLS-pasienter viste en økning i pustetrykkamplitude og gjennomsnittlig trykk, samt tidalvolum, med en trend mot reduksjon av pCO2. Basert på disse funnene har bruken av HFA økt i klinisk praksis, og en rekke kasusrapporter og -serier indikerer vellykket bruk. Fraser et al. vellykket undersøkt bruken av HFA hos pasienter med kroniske KOLS-endringer i arterielle blodgasser under bruk av HFA i ED for både hyperkapniske og ikke-hyperkapniske pasienter ble analysert i tidligere studier, og fant en signifikant reduksjon av pCO2.

Det er imidlertid til dags dato ingen randomisert kontrollert studie som undersøker effekten av HFA ved akutt hyperkapnisk respirasjonssvikt.

Studien vil bli utført som en randomisert kontrollert non-inferiority studie. Studiestedet er Department of Emergency Medicine (ED) ved Vienna General Hospital, et ledende akademisk forskningssenter for akuttmedisin ved et stort, tertiærsykehus. Rundt 90 000 pasienter blir behandlet ved avdelingen hvert år, ca. 150-200 av dem lider av hyperkapnisk respirasjonssvikt, og trenger ikke-invasiv ventilasjonsstøtte. Avdelingen har sin egen intensivavdeling og mellomavdeling, med 7 stillinger hver, for totalt 14 stillinger som kan gi CPAP-terapi. HFA-apparatet er også i vanlig bruk ved avdelingen.

Pasienter som midlertidig ikke kan gi informert samtykke på grunn av hyperkapni vil bli randomisert og behandlet. De vil bli informert post-hoc så snart de er i stand til å gi informert samtykke, og vil ha muligheten til å gi samtykke til bruk av dataene deres.

En tilfeldig sekvens vil bli generert av en person som ikke er involvert i registreringen av pasienter som bruker standard programvare. Randomisering vil bli utført i variable blokker på 4 til 6, for å gi en uforutsigbar allokering som likevel garanterer balanserte gruppestørrelser. Sekvensielt nummererte forseglede ugjennomsiktige konvolutter (SNOSE), som inneholder tildeling enten til intervensjonen eller kontrollgruppen, vil bli forhåndsprodusert. Konvoluttene vil bli åpnet etter samtykke umiddelbart før start av intervensjonen for å tillate tildelingsskjul og redusere risikoen for umiddelbar post-tilfeldig eksklusjon.

Intervensjon består av HFA ved bruk av standardutstyr ved avdelingen. En gassstrøm på 60 liter per minutt og en FiO2 som klinisk mulig vil bli brukt. Behandlingen vil fortsette til et pCO2-nivå på 50 mmHg eller mindre er nådd, eller behandlingen må avbrytes på grunn av manglende toleranse hos pasienten eller intubasjonsindikasjon.

Kontrollen består av ikke-invasiv CPAP ventilasjonsstøtte ved bruk av en tett maske og standard åndedrettsutstyr ved avdeling for akuttmedisin. Et positivt luftveistrykk på 3,67 mmHg og en FiO2 som klinisk mulig vil bli brukt. Behandlingen vil fortsette til et pCO2-nivå på 50 mmHg eller mindre er nådd, eller behandlingen må avbrytes på grunn av manglende toleranse hos pasienten eller intubasjonsindikasjon.

Basert på behandlende leges skjønn, kan både intervensjons- og kontrollbehandlinger avbrytes når som helst, og enhver annen terapi (enkel Venturi-Mask, HFA, ikke-invasiv CPAP-ventilasjonsstøtte, intubasjon, ekstrakorporale metoder) kan igangsettes.

Baseline-karakteristikker og demografiske variabler vil inkludere alder, kjønn, røykestatus, tidligere sykdommer, spesielt enhver historie med KOLS eller astma, og behandlingsvarighet for disse, medisinering, kroppsstørrelse, prehospital behandling. pCO2-nivåer vil bli målt ved hjelp av blodgassanalyse ved 0 -30 -60 (og hvert 60. minutt deretter) minutter etter begynnelsen av behandlingen, og ved slutten av behandlingen. Pasientens oppfatning av terapien vil bli vurdert etter avsluttet terapi ved hjelp av en 10-punkts Likert-skala fra svært ubehagelig til svært behagelig.

Prøvestørrelsesbetraktninger er basert på primærresultatet pCO2-reduksjon per time. Etterforskerne antar baseline pCO2-nivåer på 50 til 100 mmHg. Basert på den publiserte litteraturen antar etterforskerne at utfallet i kontrollgruppen er 4±3 mmHg/time. Basert på vår kliniske vurdering antok etterforskerne en grense for ikke-underordnethet på 2 mmHg, som ligger godt innenfor ett standardavvik fra utfallet. Derfor ville etterforskerne trenge 28 forsøkspersoner og 28 kontrollpersoner for å kunne avvise nullhypotesen om at den nedre grensen for et tosidig 90 % konfidensintervall for den sanne forskjellen mellom to grupper er over ikke-mindreverdighetsgrensen, kl. en kraft på 80 %. Formelt vil etterforskerne måtte registrere 56 pasienter. For å tillate potensielt tap å følge opp, manglende data, måleproblemer eller andre designfaktorer, vil etterforskerne øke den faktiske prøvestørrelsen til 62. Når det gjelder gjennomførbarhet, forventer etterforskerne omtrent 150 til 200 kvalifiserte pasienter innen ett år, noe som resulterer i en forventet studievarighet på omtrent 6 måneder.

På grunn av den relativt lille prøvestørrelsen er det ingen forhåndsplanlagte interimsanalyser.

Baselinedata og demografi vil bli tabellert for intervensjons- og kontrollgruppen for å vurdere suksessen med randomisering. Reduksjon av pCO2 per time vil bli sammenlignet mellom individer i intervensjonen og individer i kontrollgruppen. Etterforskerne vil beregne effekter som forskjeller med 95 % konfidensintervall. Dette vil bli gjort ved hjelp av en lineær blandet modell med pCO2 som utfall, behandlingsgruppe som faktorvariabel, og baseline pCO2 og behandlingstid som kovariater. Etterforskerne vil anta ikke-mindreverdighet dersom det tosidige 95 % konfidensintervallet ligger innenfor forhåndsdefinerte grenser for ikke-underlegenhet. Som en sensitivitetsanalyse vil etterforskerne også teste for tid/behandling-interaksjon i modellen. Som en annen sensitivitetsanalyse vil etterforskerne analysere data maksimalt i løpet av de første 6 timene av behandlingen. Ved terapisvikt vil etterforskerne bruke siste-observasjon-fremført metode til 6 timer. Primæranalyse vil følge intensjon-å-behandle-prinsippet. Analyseenheten vil være enkeltpersoner.

Kategoriske sekundære utfall vil bli analysert ved å beregne relativ risiko med eksakte standardfeilbaserte 95 % konfidensintervaller. Etterforskerne vil anta ikke-mindreverdighet dersom det tosidige 95 % konfidensintervallet ligger innenfor forhåndsdefinerte grenser for ikke-underlegenhet. Kontinuerlige sekundære utfall vil bli analysert som primærutfallet. Oppholdslengdedata er forventet lognormalfordelt, derfor planlegger etterforskerne å bruke log-transformerte verdier for videre beregninger. For dataanalyse vil etterforskerne bruke Stata 11. En tosidig p-verdi mindre 0,05 anses generelt som statistisk signifikant. Rapportering vil følge standardene til CONSORT-utvidelsen for forsøk på ikke-underordnethet og ekvivalens.

Personvern og datasikkerhet Direkte og indirekte pasientrelaterte data vil bli lagret fysisk og logisk atskilt. I tillegg vil kun medlemmer av studiegruppen ha tilgang til studiedata. Data vil bli lagret på en sikret datamaskin ved avdelingen for akuttmedisin og vil kun være tilgjengelig via begrenset tilgang for medlemmer av studiegruppen.