Aria ad alto flusso tramite cannula nasale vs pressione positiva continua non invasiva delle vie aeree per insufficienza respiratoria ipercapnica (HIGHforHyper)

L'insufficienza respiratoria è una delle principali cause di morbilità e mortalità e uno dei problemi più frequentemente riscontrati al pronto soccorso. L'insufficienza respiratoria ipercapnica o ipercapnica, chiamata anche insufficienza respiratoria di tipo II, è caratterizzata dall'insufficienza del sistema respiratorio in una delle sue due funzioni di scambio gassoso: l'eliminazione dell'anidride carbonica (CO2). Viene quindi solitamente definito tramite la pressione parziale di CO2 nell'emogasanalisi (PaCO2), un valore superiore a 50 mmHg essendo un cut-off comunemente usato. L'insufficienza respiratoria ipercapnica è spesso associata a gravi disturbi delle vie aeree, come l'asma e la broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), ma potrebbe anche essere riscontrata in altre condizioni, in cui il drive respiratorio è limitato, come intossicazioni, malattie neuromuscolari o anomalie della parete toracica. L'insufficienza respiratoria ipercapnica, cioè insufficienza respiratoria di tipo II, è spesso associata a insufficienza respiratoria ipossiemica, cioè insufficienza respiratoria di tipo I, mancanza di ossigenazione. Tuttavia, il fallimento di tipo I è spesso osservato anche senza ipercapnia. L'insufficienza respiratoria, sia di tipo I che II, può essere ulteriormente classificata in acuta o cronica. La distinzione tra le due forme è spesso difficile e, oltre all'emogasanalisi arteriosa, potrebbe richiedere test aggiuntivi per identificare marcatori clinici come la policitemia o la cardiopatia polmonare. Per ragioni pratiche, l'insufficienza respiratoria acuta è spesso definita come una condizione in cui l'insufficienza respiratoria si sviluppa troppo velocemente per consentire il compenso renale e un aumento dei livelli di bicarbonato (HCO3-), portando così all'acidosi (pH inferiore a 7,3). Le strategie terapeutiche per l'insufficienza respiratoria ipercapnica includono il supporto della ventilazione CPAP non invasiva, l'intubazione e la ventilazione meccanica (sia assistita che controllata) e, in casi molto gravi, metodi extracorporei, come i sistemi di supporto vitale extracorporeo.

Il supporto della ventilazione CPAP non invasiva tramite caschi o diversi tipi di maschere ermetiche è l'attuale metodo di scelta per il trattamento di pazienti con insufficienza respiratoria acuta in terapia intensiva. I pazienti eleggibili includono quelli con vie aeree intatte, riflessi di protezione delle vie aeree, che sono sufficientemente vigili da seguire i comandi, mentre i pazienti che non hanno questi criteri richiedono l'immediata intubazione endotracheale. Il supporto della ventilazione CPAP non invasiva migliora sia l'ossigenazione (fornendo una frazione inspirata di ossigeno (FiO2) del 100%, cosa non possibile tramite una semplice maschera Venturi, sia la possibilità di pressione positiva di fine espirazione (PEEP), prevenendo il collasso degli alveoli) e decarbossilazione (aumentando il volume corrente). È stato dimostrato che riduce sia la necessità di intubazione che la mortalità in ospedale. Il supporto della ventilazione CPAP non invasiva, tuttavia, richiede un alto grado di abilità da parte degli operatori e un'intensa comunicazione con il paziente per spiegare l'utilità di un dispositivo aderente al viso in una situazione di dispnea massiva percepita. Sebbene gli effetti avversi gravi del supporto della ventilazione CPAP non invasiva siano molto rari, possono verificarsi dolore e segni di pressione. Nonostante tutti gli sforzi degli operatori sanitari, esiste una percentuale rilevante di pazienti che non tollera affatto il supporto della ventilazione tramite una maschera aderente. Circa il 15% dei pazienti non tollera la terapia, con un ulteriore 25% di pazienti che presentano controindicazioni. Queste potrebbero includere controindicazioni generali contro le tecniche non invasive, come la già citata mancanza di riflessi protettivi delle vie aeree, ma anche quelle specifiche per le maschere strette, come le anomalie anatomiche del viso.

La terapia con aria ad alto flusso tramite cannula nasale (HFA) viene solitamente applicata tramite una cannula nasale a foro largo. Fornisce fino a 60 litri al minuto di una miscela di gas riscaldata e umidificata (con FiO2 regolabile). Questa terapia è molto meno invasiva per il paziente e quindi spesso meglio tollerata. L'HFA è stato sempre più utilizzato negli ultimi anni per il trattamento dell'insufficienza respiratoria ipossica (es. fallimento di tipo I), e numerosi studi ne hanno dimostrato l'efficacia in questa indicazione sia in terapia intensiva che in pronto soccorso. Una recente revisione sistematica e meta-analisi ha concluso in un miglioramento del comfort del paziente e in una riduzione dei punteggi di dispnea. Nonostante questa buona evidenza per l'HFA nell'insufficienza respiratoria ipossica, è stato utilizzato solo con riluttanza per l'insufficienza respiratoria ipercapnica. Ciò potrebbe essere spiegato in gran parte dal fatto che è noto che i pazienti con ipercapnia cronica diminuiscono il loro drive respiratorio quando esposti all'iperossia. Tuttavia, le prove hanno iniziato a cambiare su questa indicazione negli ultimi tempi. È stato dimostrato che l'HFA genera PEEP, nonostante non sia un sistema chiuso, e migliora l'eliminazione della CO2 eliminando lo spazio morto anatomico. Potrebbe anche aiutare a ridurre la resistenza inspiratoria e facilitare l'eliminazione della secrezione dal gas umidificato. Uno studio su pazienti con BPCO ha mostrato un aumento dell'ampiezza della pressione respiratoria e della pressione media, nonché del volume corrente, con una tendenza alla riduzione della pCO2. Sulla base di questi risultati, l'uso di HFA è aumentato nella pratica clinica e un numero di case report e serie indica un uso di successo. Frazer et al. hanno studiato con successo l'uso dell'HFA nei pazienti con BPCO cronica, le alterazioni dei gas del sangue arterioso durante l'uso dell'HFA nell'ED sia per i pazienti ipercapnici che per quelli non ipercapnici sono state analizzate in studi precedenti e hanno riscontrato una significativa riduzione della pCO2.

Ad oggi, tuttavia, non esiste alcuno studio controllato randomizzato che indaghi sull'effetto dell'HFA nell'insufficienza respiratoria ipercapnica acuta.

Lo studio sarà condotto come uno studio di non inferiorità controllato randomizzato. Il sito di studio è il Dipartimento di medicina d'urgenza (DE) presso il Vienna General Hospital, un importante centro di ricerca accademica per la medicina d'urgenza in un grande ospedale di cure terziarie. Ogni anno nel reparto vengono curati circa 90.000 pazienti, di cui circa 150-200 affetti da insufficienza respiratoria ipercapnica e che necessitano di supporto ventilatorio non invasivo. Il reparto dispone di una propria unità di terapia intensiva e di cure intermedie, con 7 posti ciascuna, per un totale di 14 posti in grado di fornire terapia CPAP. Anche il dispositivo HFA è in uso regolare presso il dipartimento.

I pazienti che sono temporaneamente impossibilitati a dare il consenso informato a causa dell'ipercapnia saranno randomizzati e trattati. Saranno informati post-hoc non appena saranno in grado di fornire il consenso informato e avranno la possibilità di prestare il consenso all'utilizzo dei propri dati.

Una sequenza casuale verrà generata da una persona non coinvolta nell'arruolamento dei pazienti utilizzando un software standard. La randomizzazione verrà eseguita in blocchi variabili da 4 a 6, per produrre un'allocazione imprevedibile pur garantendo dimensioni di gruppo equilibrate. Saranno pre-prodotte buste opache sigillate numerate in sequenza (SNOSE), contenenti l'assegnazione all'intervento o al gruppo di controllo. Le buste saranno aperte dopo il consenso immediatamente prima dell'inizio dell'intervento per consentire l'occultamento dell'assegnazione e ridurre il rischio di esclusione immediata post-random.

L'intervento consiste in HFA utilizzando attrezzature standard presso il dipartimento. Verrà utilizzato un flusso di gas di 60 litri al minuto e una FiO2 clinicamente fattibile. La terapia verrà continuata fino al raggiungimento di un livello di pCO2 di 50 mmHg o inferiore, oppure la terapia deve essere interrotta a causa della mancanza di tolleranza da parte del paziente o dell'indicazione all'intubazione.

Il controllo consiste nel supporto della ventilazione CPAP non invasiva utilizzando una maschera aderente e un equipaggiamento respiratorio standard del Dipartimento di medicina d'urgenza. Verrà utilizzata una pressione positiva delle vie aeree di 3,67 mmHg e una FiO2 clinicamente fattibile. La terapia verrà continuata fino al raggiungimento di un livello di pCO2 di 50 mmHg o inferiore, oppure la terapia deve essere interrotta a causa della mancanza di tolleranza da parte del paziente o dell'indicazione all'intubazione.

A discrezione del medico curante, sia i trattamenti di intervento che quelli di controllo potrebbero essere interrotti in qualsiasi momento e qualsiasi altra terapia (semplice maschera Venturi, HFA, supporto di ventilazione CPAP non invasivo, intubazione, metodi extracorporei) potrebbe essere iniziata.

Le caratteristiche di base e le variabili demografiche includeranno età, sesso, abitudine al fumo, malattie pregresse, in particolare qualsiasi storia di BPCO o asma, e durata del trattamento di questi, farmaci, corporatura, trattamento pre-ospedaliero. I livelli di pCO2 saranno misurati mediante emogasanalisi a 0 -30 -60 (e successivamente ogni 60 minuti) minuti dopo l'inizio della terapia e alla fine della terapia. La percezione della terapia da parte del paziente sarà valutata dopo la fine della terapia utilizzando una scala Likert a 10 punti da molto scomodo a molto confortevole.

Le considerazioni sulla dimensione del campione si basano sull'esito primario di riduzione della pCO2 per ora. Gli investigatori assumono livelli basali di pCO2 compresi tra 50 e 100 mmHg. Sulla base della letteratura pubblicata, i ricercatori presumono che il risultato nel gruppo di controllo sia di 4 ± 3 mmHg/ora. Sulla base del nostro giudizio clinico, i ricercatori hanno assunto un limite di non inferiorità di 2 mmHg, che si trova ben all'interno di una deviazione standard del risultato. Pertanto, i ricercatori avrebbero bisogno di 28 soggetti sperimentali e 28 soggetti di controllo per poter rifiutare l'ipotesi nulla che il limite inferiore di un intervallo di confidenza bilaterale al 90% della differenza reale tra due gruppi sia superiore al limite di non inferiorità, a una potenza dell'80%. Formalmente gli investigatori dovranno arruolare 56 pazienti. Per consentire potenziali perdite al follow-up, dati mancanti, problemi di misurazione o altri fattori di progettazione, gli investigatori aumenteranno la dimensione effettiva del campione a 62. In termini di fattibilità, i ricercatori si aspettano circa 150-200 pazienti idonei entro un anno, con una durata prevista dello studio di circa 6 mesi.

A causa della dimensione relativamente piccola del campione, non ci sono analisi intermedie pianificate in anticipo.

I dati di riferimento e i dati demografici saranno tabulati per il gruppo di intervento e di controllo per valutare il successo della randomizzazione. La riduzione di pCO2 all'ora sarà confrontata tra gli individui nell'intervento e gli individui nel gruppo di controllo. Gli investigatori calcoleranno gli effetti come differenze con intervalli di confidenza del 95%. Ciò verrà fatto utilizzando un modello misto lineare con pCO2 come risultato, gruppo di trattamento come variabile fattore e pCO2 basale e tempo di trattamento come covariate. Gli investigatori assumeranno la non inferiorità se l'intervallo di confidenza bilaterale al 95% rientra nei limiti predefiniti di non inferiorità. Come analisi di sensibilità, gli investigatori verificheranno anche l'interazione tempo/trattamento nel modello. Come ulteriore analisi di sensibilità, gli investigatori analizzeranno i dati durante le prime 6 ore di trattamento al massimo. In caso di fallimento della terapia, gli investigatori utilizzeranno il metodo dell'ultima osservazione riportata a 6 ore. L'analisi primaria seguirà il principio dell'intenzione di trattare. L'unità di analisi saranno le persone singole.

Gli esiti secondari categorici saranno analizzati calcolando i rischi relativi con intervalli di confidenza del 95% basati sull'errore standard esatto. Gli investigatori assumeranno la non inferiorità se l'intervallo di confidenza bilaterale al 95% rientra nei limiti predefiniti di non inferiorità. Gli esiti secondari continui saranno analizzati come l'esito primario. I dati sulla durata del soggiorno sono presumibilmente distribuiti in modo lognormale, pertanto gli investigatori prevedono di utilizzare valori trasformati in log per ulteriori calcoli. Per l'analisi dei dati gli investigatori useranno Stata 11. Un valore p bilaterale inferiore a 0,05 è generalmente considerato statisticamente significativo. La refertazione seguirà gli standard dell'estensione CONSORT per le prove di non inferiorità ed equivalenza.

Privacy e sicurezza dei dati I dati direttamente e indirettamente relativi al paziente saranno archiviati fisicamente e logicamente separati. Inoltre, solo i membri del gruppo di studio avranno accesso ai dati dello studio. I dati saranno archiviati su un computer protetto del dipartimento di medicina d'urgenza e saranno accessibili solo tramite accesso limitato per i membri del gruppo di studio.