High-Flow-Luft über Nasenkanüle vs. nicht-invasiver kontinuierlicher positiver Atemwegsdruck bei hyperkapnischer Ateminsuffizienz (HIGHforHyper)

Atemversagen ist eine der Hauptursachen für Morbidität und Mortalität und eines der am häufigsten auftretenden Probleme in der Notaufnahme. Hyperkapnische oder hyperkarbische respiratorische Insuffizienz, auch als respiratorische Insuffizienz Typ II bezeichnet, ist durch das Versagen einer der beiden Gasaustauschfunktionen des Atmungssystems gekennzeichnet: der Eliminierung von Kohlendioxid (CO2). Er wird daher üblicherweise über den CO2-Partialdruck im arteriellen Blutgas (PaCO2) definiert, wobei ein Wert über 50 mmHg ein gängiger Grenzwert ist. Hyperkapnische Ateminsuffizienz ist häufig mit schweren Atemwegserkrankungen wie Asthma und chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) verbunden, kann aber auch bei anderen Erkrankungen auftreten, bei denen der Atemantrieb eingeschränkt ist, wie z. B. Vergiftungen, neuromuskuläre Erkrankungen oder Anomalien der Brustwand. Hyperkapnische Ateminsuffizienz, d. h. Atemversagen Typ II, ist häufig mit hypoxämischem Atemversagen, d. h. Atemversagen Typ I, Ausfall der Oxygenierung, verbunden. Aber auch ohne Hyperkapnie wird häufig ein Typ-I-Versagen beobachtet. Atemversagen, sowohl vom Typ I als auch vom Typ II, kann weiter in entweder akut oder chronisch eingeteilt werden. Die Unterscheidung zwischen beiden Formen ist oft schwierig und kann zusätzlich zur arteriellen Blutgasanalyse zusätzliche Tests erfordern, um klinische Marker wie Polyzythämie oder pulmonale Herzerkrankung zu identifizieren. Aus praktischen Gründen wird akute Ateminsuffizienz oft als ein Zustand definiert, bei dem sich die Ateminsuffizienz zu schnell entwickelt, um eine renale Kompensation und einen Anstieg des Bikarbonatspiegels (HCO3-) zu ermöglichen, und somit zu einer Azidose (pH-Wert unter 7,3) führt. Therapeutische Strategien für hyperkapnische Ateminsuffizienz umfassen nicht-invasive CPAP-Beatmungsunterstützung, Intubation und mechanische Beatmung (sowohl assistierte als auch kontrollierte Formen) und in sehr schweren Fällen extrakorporale Methoden, wie z. B. extrakorporale Lebenserhaltungssysteme.

Die nicht-invasive CPAP-Beatmungsunterstützung durch Helme oder verschiedene Arten von dichten Masken ist derzeit die Methode der Wahl für die Behandlung von Patienten mit akuter respiratorischer Insuffizienz auf der Intensivstation. Zu den geeigneten Patienten gehören Patienten mit intakten Atemwegen, Atemwegsschutzreflexen, die aufmerksam genug sind, um Befehlen zu folgen, während Patienten, denen diese Kriterien fehlen, eine sofortige endotracheale Intubation benötigen. Die nicht-invasive CPAP-Beatmungsunterstützung verbessert sowohl die Oxygenierung (durch Bereitstellung eines eingeatmeten Sauerstoffanteils (FiO2) von 100 %, was mit einer einfachen Venturi-Maske nicht möglich ist, als auch die Möglichkeit eines positiven endexspiratorischen Drucks (PEEP), wodurch ein Kollaps verhindert wird der Alveolen) und Decarboxylierung (durch Erhöhung des Atemzugvolumens). Es hat sich gezeigt, dass sowohl die Notwendigkeit einer Intubation als auch die Sterblichkeit im Krankenhaus verringert werden. Die nicht-invasive CPAP-Beatmungsunterstützung erfordert jedoch ein hohes Maß an Fachkenntnissen von den Anbietern und eine intensive Kommunikation mit dem Patienten, um den Nutzen eines eng sitzenden Geräts im Gesicht in einer Situation mit wahrgenommener massiver Dyspnoe zu erklären. Obwohl schwere Nebenwirkungen der nicht-invasiven CPAP-Beatmungsunterstützung sehr selten sind, können Schmerzen und Druckstellen auftreten. Trotz aller Bemühungen der Leistungserbringer gibt es einen relevanten Anteil an Patienten, die eine Beatmungsunterstützung durch eine dichte Maske überhaupt nicht vertragen. Etwa 15 % der Patienten vertragen die Therapie nicht, weitere 25 % der Patienten weisen Kontraindikationen auf. Dies können allgemeine Kontraindikationen für nicht-invasive Techniken sein, wie das oben erwähnte Fehlen von Atemwegsschutzreflexen, aber auch solche, die für enge Masken spezifisch sind, wie z. B. anatomische Anomalien des Gesichts.

Die High-Flow-Air-via-Nasal-Cannula (HFA)-Therapie wird in der Regel über eine Weithals-Nasenkanüle appliziert. Es liefert bis zu 60 Liter pro Minute eines erhitzten und befeuchteten Gasgemisches (mit einstellbarem FiO2). Diese Therapie ist für den Patienten wesentlich weniger invasiv und daher oft besser verträglich. HFA wurde in den letzten Jahren zunehmend zur Behandlung von hypoxischer respiratorischer Insuffizienz (d. h. Typ-I-Versagen), und zahlreiche Studien haben seine Effizienz in dieser Indikation sowohl auf der Intensivstation als auch im Notfall gezeigt. Eine kürzlich durchgeführte systematische Überprüfung und Metaanalyse ergab einen verbesserten Patientenkomfort und reduzierte Dyspnoe-Scores. Trotz dieser guten Evidenz für HFA bei hypoxischer respiratorischer Insuffizienz wurde es nur zögerlich bei hyperkapnischer respiratorischer Insuffizienz eingesetzt. Dies könnte zu einem großen Teil durch die Tatsache erklärt werden, dass Patienten mit chronischer Hyperkapnie bekanntermaßen ihren Atemantrieb verringern, wenn sie Hyperoxie ausgesetzt sind. In letzter Zeit hat sich jedoch die Beweislage für diese Indikation geändert. HFA erzeugt nachweislich PEEP, obwohl es kein geschlossenes System ist, und verbessert die CO2-Clearance durch Spülen des anatomischen Totraums. Es könnte auch dazu beitragen, den Inspirationswiderstand zu verringern und die Sekretbeseitigung aus befeuchtetem Gas zu erleichtern. Eine Studie an COPD-Patienten zeigte eine Zunahme der Atemdruckamplitude und des mittleren Drucks sowie des Tidalvolumens mit einer Tendenz zur Verringerung des pCO2. Basierend auf diesen Erkenntnissen hat die Verwendung von HFA in der klinischen Praxis zugenommen, und eine Reihe von Fallberichten und -serien weisen auf eine erfolgreiche Verwendung hin. Fraseret al. erfolgreich die Verwendung von HFA bei Patienten mit chronischer COPD untersucht. Veränderungen der arteriellen Blutgase während der Verwendung von HFA in der Notaufnahme sowohl bei hyperkapnischen als auch bei nicht-hyperkapnischen Patienten wurden in früheren Studien analysiert und fanden eine signifikante Reduktion des pCO2.

Es gibt jedoch bis heute keine randomisierte kontrollierte Studie, die die Wirkung von HFA bei akuter hyperkapnischer Ateminsuffizienz untersucht.

Die Studie wird als randomisierte kontrollierte Nichtunterlegenheitsstudie durchgeführt. Studienort ist die Abteilung für Notfallmedizin (ED) am AKH Wien, einem führenden akademischen Forschungszentrum für Notfallmedizin an einem großen Krankenhaus der Maximalversorgung. Rund 90.000 Patienten werden jedes Jahr in der Abteilung behandelt, etwa 150-200 von ihnen leiden an hyperkapnischer Ateminsuffizienz und benötigen eine nicht-invasive Beatmungsunterstützung. Die Abteilung verfügt über eine eigene Intensivstation und Intermediate-Care-Einheit mit jeweils 7 Positionen, sodass insgesamt 14 Positionen für die Durchführung der CPAP-Therapie geeignet sind. Auch das HFA-Gerät ist am Fachbereich regelmäßig im Einsatz.

Patienten, die aufgrund von Hyperkapnie vorübergehend nicht in der Lage sind, eine Einverständniserklärung abzugeben, werden randomisiert und behandelt. Sie werden post-hoc informiert, sobald sie in der Lage sind, eine informierte Einwilligung zu erteilen, und haben die Möglichkeit, der Verwendung ihrer Daten zuzustimmen.

Eine Zufallsfolge wird von einer Person generiert, die nicht an der Aufnahme von Patienten mit Standardsoftware beteiligt ist. Die Randomisierung wird in variablen Blöcken von 4 bis 6 durchgeführt, um eine unvorhersehbare Zuteilung zu erreichen und dennoch ausgewogene Gruppengrößen zu gewährleisten. Fortlaufend nummerierte versiegelte undurchsichtige Umschläge (SNOSE), die entweder die Zuordnung zur Interventions- oder zur Kontrollgruppe enthalten, werden vorproduziert. Die Umschläge werden nach Zustimmung unmittelbar vor Beginn des Eingriffs geöffnet, um eine Verschleierung der Zuordnung zu ermöglichen und das Risiko eines sofortigen postrandomischen Ausschlusses zu verringern.

Die Intervention besteht aus HFA unter Verwendung der Standardausrüstung der Abteilung. Es wird ein Gasfluss von 60 Litern pro Minute und ein FiO2 wie klinisch machbar verwendet. Die Therapie wird fortgesetzt, bis ein pCO2-Wert von 50 mmHg oder weniger erreicht ist oder die Therapie wegen mangelnder Toleranz des Patienten oder Intubationsindikation abgebrochen werden muss.

Die Kontrolle besteht aus einer nicht-invasiven CPAP-Beatmungsunterstützung mit einer dichten Maske und einer Standard-Beatmungsausrüstung der Abteilung für Notfallmedizin. Es wird ein positiver Atemwegsdruck von 3,67 mmHg und ein FiO2 wie klinisch machbar verwendet. Die Therapie wird fortgesetzt, bis ein pCO2-Wert von 50 mmHg oder weniger erreicht ist oder die Therapie wegen mangelnder Toleranz des Patienten oder Intubationsindikation abgebrochen werden muss.

Nach Ermessen des behandelnden Arztes können sowohl Interventions- als auch Kontrollbehandlungen jederzeit abgebrochen und andere Therapien (einfache Venturi-Maske, HFA, nicht-invasive CPAP-Beatmungsunterstützung, Intubation, extrakorporale Methoden) eingeleitet werden.

Zu den grundlegenden Merkmalen und demografischen Variablen gehören Alter, Geschlecht, Raucherstatus, frühere Krankheiten, insbesondere COPD oder Asthma in der Vorgeschichte, und Behandlungsdauer, Medikamente, Körpergröße, präklinische Behandlung. Die pCO2-Werte werden mittels Blutgasanalyse bei 0–30–60 Minuten (und danach alle 60 Minuten) nach Beginn der Therapie und am Ende der Therapie gemessen. Das Therapieempfinden des Patienten wird nach Beendigung der Therapie anhand einer 10-stufigen Likert-Skala von sehr unangenehm bis sehr angenehm bewertet.

Überlegungen zur Stichprobengröße basieren auf der pCO2-Reduktion des primären Ergebnisses pro Stunde. Die Untersucher gehen von Ausgangs-pCO2-Werten von 50 bis 100 mmHg aus. Basierend auf der veröffentlichten Literatur gehen die Forscher davon aus, dass das Ergebnis in der Kontrollgruppe 4 ± 3 mmHg/Stunde beträgt. Basierend auf unserer klinischen Beurteilung gingen die Prüfärzte von einer Nichtunterlegenheitsgrenze von 2 mmHg aus, die gut innerhalb einer Standardabweichung des Ergebnisses liegt. Die Untersucher bräuchten also 28 Versuchspersonen und 28 Kontrollpersonen, um die Nullhypothese, dass die untere Grenze eines zweiseitigen 90%-Konfidenzintervalls des wahren Unterschieds zwischen zwei Gruppen über der Nichtunterlegenheitsgrenze liegt, verwerfen zu können eine Leistung von 80 %. Formal müssen die Ermittler 56 Patienten einschreiben. Um mögliche Nachverfolgungsverluste, fehlende Daten, Messprobleme oder andere Designfaktoren zu berücksichtigen, werden die Ermittler die tatsächliche Stichprobengröße auf 62 erhöhen. Im Hinblick auf die Durchführbarkeit erwarten die Forscher etwa 150 bis 200 geeignete Patienten innerhalb eines Jahres, was zu einer erwarteten Studiendauer von etwa 6 Monaten führt.

Aufgrund der relativ kleinen Stichprobengröße gibt es keine vorgeplanten Zwischenanalysen.

Baseline-Daten und demografische Daten werden für die Interventions- und Kontrollgruppe tabelliert, um den Erfolg der Randomisierung zu beurteilen. Die Reduzierung des pCO2 pro Stunde wird zwischen Personen in der Interventionsgruppe und Personen in der Kontrollgruppe verglichen. Die Ermittler berechnen Effekte als Differenzen mit 95 %-Konfidenzintervallen. Dies erfolgt unter Verwendung eines linearen gemischten Modells mit pCO2 als Ergebnis, Behandlungsgruppe als Faktorvariable und Ausgangs-pCO2 und Behandlungszeit als Kovariaten. Die Untersucher gehen von einer Nichtunterlegenheit aus, wenn das zweiseitige 95%-Konfidenzintervall innerhalb vordefinierter Nichtunterlegenheitsgrenzen liegt. Als Sensitivitätsanalyse werden die Forscher auch die Wechselwirkung zwischen Zeit und Behandlung im Modell testen. Als weitere Sensitivitätsanalyse werden die Prüfärzte die Daten maximal während der ersten 6 Stunden der Behandlung analysieren. Im Falle eines Therapieversagens wenden die Prüfärzte die Last-Observation-Carried-Forward-Methode auf 6 Stunden an. Die Primäranalyse folgt dem Intention-to-treat-Prinzip. Die Analyseeinheit sind einzelne Personen.

Kategoriale sekundäre Ergebnisse werden durch Berechnung der relativen Risiken mit exakten Standardfehlern basierend auf 95 %-Konfidenzintervallen analysiert. Die Untersucher gehen von einer Nichtunterlegenheit aus, wenn das zweiseitige 95%-Konfidenzintervall innerhalb vordefinierter Nichtunterlegenheitsgrenzen liegt. Kontinuierliche sekundäre Ergebnisse werden wie das primäre Ergebnis analysiert. Daten zur Aufenthaltsdauer sind erwartungsgemäß lognormalverteilt, daher planen die Forscher, logarithmisch transformierte Werte für weitere Berechnungen zu verwenden. Für die Datenanalyse verwenden die Ermittler Stata 11. Ein zweiseitiger p-Wert kleiner 0,05 wird allgemein als statistisch signifikant angesehen. Die Berichterstattung folgt den Standards der CONSORT-Erweiterung für Nichtunterlegenheits- und Äquivalenzstudien.

Datenschutz und Datensicherheit Direkt und indirekt patientenbezogene Daten werden physikalisch und logisch getrennt gespeichert. Darüber hinaus haben nur Mitglieder der Studiengruppe Zugriff auf die Studiendaten. Die Daten werden auf einem gesicherten Computer der Abteilung für Notfallmedizin gespeichert und sind nur über einen eingeschränkten Zugang für Mitglieder der Studiengruppe zugänglich.