High-flow lucht via neuscanule versus niet-invasieve continue positieve luchtwegdruk voor hypercapnisch ademhalingsfalen (HIGHforHyper)

Ademhalingsfalen is een belangrijke oorzaak van morbiditeit en mortaliteit en een van de meest voorkomende problemen op de spoedeisende hulp. Hypercapnische of hypercarbische respiratoire insufficiëntie, ook wel respiratoire insufficiëntie type II genoemd, wordt gekenmerkt door het falen van het ademhalingssysteem in een van zijn twee gasuitwisselingsfuncties: kooldioxide (CO2) eliminatie. Het wordt dus meestal gedefinieerd via partiële CO2-druk in het arteriële bloedgas (PaCO2), waarbij een waarde van meer dan 50 mmHg een veelgebruikte ondergrens is. Hypercapnische respiratoire insufficiëntie wordt vaak geassocieerd met ernstige luchtwegaandoeningen, zoals astma en chronische obstructieve longziekte (COPD), maar kan ook worden aangetroffen bij andere aandoeningen waarbij de ademhaling beperkt is, zoals intoxicaties, neuromusculaire aandoeningen of afwijkingen aan de borstwand. Hypercapnische respiratoire insufficiëntie, d.w.z. respiratoire insufficiëntie type II, wordt vaak geassocieerd met hypoxemische respiratoire insufficiëntie, d.w.z. respiratoire insufficiëntie type I, falen van de oxygenatie. Type I-falen wordt echter ook vaak waargenomen zonder hypercapnie. Ademhalingsfalen, zowel type I als II, kan verder worden geclassificeerd in acuut of chronisch. Onderscheid tussen beide vormen is vaak een uitdaging, en naast arteriële bloedgasanalyse kunnen aanvullende tests nodig zijn om klinische markers zoals polycytemie of pulmonale hartziekte te identificeren. Om praktische redenen wordt acute respiratoire insufficiëntie vaak gedefinieerd als een aandoening waarbij respiratoire insufficiëntie zich te snel ontwikkelt om compensatie door de nieren en een verhoging van de bicarbonaatspiegels (HCO3-) mogelijk te maken, wat leidt tot acidose (pH lager dan 7,3). Therapeutische strategieën voor hypercapnische respiratoire insufficiëntie omvatten niet-invasieve CPAP-ventilatieondersteuning, intubatie en mechanische ventilatie (zowel geassisteerde als gecontroleerde vormen) en, in zeer ernstige gevallen, extracorporale methoden, zoals extracorporale levensondersteunende systemen.

Niet-invasieve CPAP-beademingsondersteuning via helmen of verschillende soorten strakke maskers is momenteel de voorkeursmethode voor de behandeling van patiënten met acute respiratoire insufficiëntie op de intensive care. Geschikte patiënten zijn patiënten met een intacte luchtweg, luchtwegbeschermende reflexen, die alert genoeg zijn om commando's op te volgen, terwijl patiënten bij wie deze criteria ontbreken onmiddellijke endotracheale intubatie nodig hebben. Niet-invasieve CPAP-beademingsondersteuning verbetert zowel de oxygenatie (door een ingeademde zuurstoffractie (FiO2) van 100% te bieden, wat niet mogelijk is via een eenvoudig venturimasker, als de mogelijkheid van positieve eind-expiratoire druk (PEEP), waardoor collaps wordt voorkomen van de longblaasjes) en decarboxylatie (door het ademvolume te vergroten). Het is aangetoond dat het zowel de behoefte aan intubatie als de ziekenhuissterfte vermindert. Niet-invasieve CPAP-beademingsondersteuning vereist echter een hoge mate van vaardigheid van zorgverleners en intensieve communicatie met de patiënt om het nut uit te leggen van een strak zittend apparaat in het gezicht in een situatie van waargenomen massieve kortademigheid. Hoewel ernstige nadelige effecten van niet-invasieve CPAP-beademingsondersteuning zeer zeldzaam zijn, kunnen pijn en drukplekken optreden. Ondanks alle inspanningen van zorgverleners is er een relevant deel van de patiënten dat beademingsondersteuning via een strak masker helemaal niet verdraagt. Ongeveer 15% van de patiënten verdraagt ​​de therapie niet, en nog eens 25% van de patiënten vertoont contra-indicaties. Dit kunnen algemene contra-indicaties zijn tegen niet-invasieve technieken, zoals het eerder genoemde gebrek aan luchtwegbeschermende reflexen, maar ook specifieke contra-indicaties voor strakke maskers, zoals anatomische afwijkingen van het gezicht.

High-flow Air via Nasal Canule (HFA) therapie wordt meestal toegepast via een brede neuscanule. Het levert tot 60 liter per minuut een verwarmd en bevochtigd gasmengsel (met een instelbare FiO2). Deze therapie is veel minder ingrijpend voor de patiënt en wordt daarom vaak beter verdragen. HFA wordt de laatste jaren steeds vaker gebruikt voor de behandeling van hypoxische respiratoire insufficiëntie (d.w.z. type I falen), en tal van studies hebben de doeltreffendheid ervan aangetoond bij deze indicatie, zowel op de intensive care als op de spoedeisende hulp. Een recente systematische review en meta-analyse heeft geconcludeerd in een verbeterd comfort voor de patiënt en lagere dyspnoescores. Ondanks dit goede bewijs voor HFA bij hypoxische respiratoire insufficiëntie, is het slechts met tegenzin gebruikt voor hypercapnische respiratoire insufficiëntie. Dit kan voor een groot deel worden verklaard door het feit dat bekend is dat patiënten met chronische hypercapnie hun ademhalingsdrang verminderen wanneer ze worden blootgesteld aan hyperoxie. Het bewijs is de laatste tijd echter aan het veranderen op deze indicatie. Van HFA is aangetoond dat het PEEP genereert, ondanks dat het geen gesloten systeem is, en dat het de CO2-klaring verbetert door anatomische dode ruimte weg te spoelen. Het kan ook helpen om de inademingsweerstand te verminderen en de afscheiding van secretie uit bevochtigd gas te vergemakkelijken. Een onderzoek bij COPD-patiënten toonde een toename van de ademdrukamplitude en de gemiddelde druk, evenals het teugvolume, met een trend in de richting van verlaging van pCO2. Op basis van deze bevindingen is het gebruik van HFA in de klinische praktijk toegenomen en een aantal casusrapporten en -series wijzen op succesvol gebruik. Fraser et al. met succes het gebruik van HFA onderzocht bij patiënten met chronische COPD veranderingen in arteriële bloedgassen tijdens gebruik van HFA op de SEH voor zowel hypercapnische als niet-hypercapnische patiënten werden geanalyseerd in eerdere studies en vonden een significante vermindering van pCO2.

Er is echter tot op heden geen gerandomiseerde gecontroleerde studie die het effect van HFA bij acuut hypercapnisch ademhalingsfalen onderzoekt.

De studie zal worden uitgevoerd als een gerandomiseerde gecontroleerde non-inferioriteitsstudie. De onderzoekslocatie is de afdeling spoedeisende geneeskunde (ED) van het algemeen ziekenhuis van Wenen, een toonaangevend academisch onderzoekscentrum voor spoedeisende geneeskunde in een groot ziekenhuis voor tertiaire zorg. Elk jaar worden ongeveer 90.000 patiënten op de afdeling behandeld, waarvan ongeveer 150-200 lijden aan hypercapnische respiratoire insufficiëntie en niet-invasieve beademingsondersteuning nodig hebben. De afdeling beschikt over een eigen ICU en intermediaire zorgafdeling, met elk 7 posities, voor een totaal van 14 posities die CPAP-therapie kunnen bieden. Ook op de afdeling wordt het HFA-apparaat regelmatig gebruikt.

Patiënten die tijdelijk geen geïnformeerde toestemming kunnen geven vanwege hypercapnie, worden gerandomiseerd en behandeld. Ze worden post-hoc geïnformeerd zodra ze geïnformeerde toestemming kunnen geven en krijgen de mogelijkheid om toestemming te geven voor het gebruik van hun gegevens.

Een willekeurige reeks wordt gegenereerd door een persoon die niet betrokken is bij de registratie van patiënten met behulp van standaardsoftware. Randomisatie zal worden uitgevoerd in variabele blokken van 4 tot 6, om een ​​onvoorspelbare toewijzing te verkrijgen die toch evenwichtige groepsgroottes garandeert. Opeenvolgend genummerde verzegelde ondoorzichtige enveloppen (SNOSE), met daarin de toewijzing aan de interventie- of de controlegroep, zullen vooraf worden geproduceerd. De enveloppen worden na toestemming direct voor aanvang van de interventie geopend om toewijzing mogelijk te maken en het risico van onmiddellijke post-willekeurige uitsluiting te verkleinen.

Interventie bestaat uit HFA met behulp van standaardapparatuur op de afdeling. Er zal een gasstroom van 60 liter per minuut worden gebruikt en een FiO2 zoals klinisch haalbaar. De therapie wordt voortgezet totdat een pCO2-waarde van 50 mmHg of lager is bereikt, of de therapie moet worden afgebroken wegens onvoldoende tolerantie van de patiënt of indicatie voor intubatie.

De controle bestaat uit niet-invasieve CPAP-beademingsondersteuning met behulp van een strak masker en standaard beademingsapparatuur van de afdeling Spoedeisende Geneeskunde. Een positieve luchtwegdruk van 3,67 mmHg en een FiO2 zoals klinisch haalbaar zal worden gebruikt. De therapie wordt voortgezet totdat een pCO2-waarde van 50 mmHg of lager is bereikt, of de therapie moet worden afgebroken wegens onvoldoende tolerantie van de patiënt of indicatie voor intubatie.

Op basis van het oordeel van de behandelend arts kunnen zowel interventie- als controlebehandelingen op elk moment worden afgebroken en kan elke andere therapie (eenvoudig Venturi-masker, HFA, niet-invasieve CPAP-ventilatieondersteuning, intubatie, extracorporale methoden) worden gestart.

Basiskenmerken en demografische variabelen omvatten leeftijd, geslacht, rookstatus, eerdere ziekten, met name een voorgeschiedenis van COPD of astma, en duur van de behandeling daarvan, medicatie, lichaamsgrootte, pre-ziekenhuisbehandeling. De pCO2-waarden worden gemeten met behulp van bloedgasanalyse op 0 -30 -60 minuten (en daarna elke 60 minuten) minuten na het begin van de therapie en aan het einde van de therapie. De perceptie van de patiënt van de therapie zal na het einde van de therapie worden beoordeeld met behulp van een 10-punts Likert-schaal van zeer ongemakkelijk tot zeer comfortabel.

Overwegingen voor de grootte van de steekproef zijn gebaseerd op het primaire resultaat pCO2-reductie per uur. De onderzoekers gaan uit van baseline pCO2-waarden van 50 tot 100 mmHg. Op basis van de gepubliceerde literatuur gaan de onderzoekers ervan uit dat de uitkomst in de controlegroep 4 ± 3 mmHg/uur is. Op basis van ons klinisch oordeel gingen de onderzoekers uit van een non-inferioriteitsgrens van 2 mmHg, wat ruim binnen één standaarddeviatie van de uitkomst ligt. Daarom zouden de onderzoekers 28 proefpersonen en 28 controlepersonen nodig hebben om de nulhypothese te kunnen verwerpen dat de ondergrens van een tweezijdig 90% betrouwbaarheidsinterval van het werkelijke verschil tussen twee groepen boven de non-inferioriteitsgrens ligt, op een vermogen van 80%. Formeel zullen de onderzoekers 56 patiënten moeten inschrijven. Om rekening te houden met mogelijk verlies voor follow-up, ontbrekende gegevens, meetproblemen of andere ontwerpfactoren, zullen de onderzoekers de werkelijke steekproefomvang verhogen tot 62. In termen van haalbaarheid verwachten de onderzoekers binnen een jaar ongeveer 150 tot 200 geschikte patiënten, wat resulteert in een verwachte studieduur van ongeveer 6 maanden.

Vanwege de relatief kleine steekproefomvang zijn er geen vooraf geplande tussentijdse analyses.

Basisgegevens en demografische gegevens zullen worden getabelleerd voor de interventie- en controlegroep om het succes van randomisatie te beoordelen. Verlaging van pCO2 per uur zal worden vergeleken tussen personen in de interventiegroep en personen in de controlegroep. De onderzoekers berekenen effecten als verschillen met 95% betrouwbaarheidsintervallen. Dit wordt gedaan met behulp van een lineair gemengd model met pCO2 als uitkomst, behandelingsgroep als factorvariabele en basislijn pCO2 en behandeltijd als covariabelen. De onderzoekers gaan uit van non-inferioriteit als het tweezijdige 95%-betrouwbaarheidsinterval binnen vooraf gedefinieerde grenzen van non-inferioriteit ligt. Als gevoeligheidsanalyse zullen de onderzoekers ook testen op tijd/behandeling-interactie in het model. Als een andere gevoeligheidsanalyse zullen de onderzoekers de gegevens maximaal gedurende de eerste 6 uur van de behandeling analyseren. In het geval dat de therapie faalt, gebruiken de onderzoekers de last-observation-carried-forward-methode tot 6 uur. De primaire analyse volgt het intention-to-treat-principe. De analyse-eenheid zal bestaan ​​uit alleenstaanden.

Categorische secundaire uitkomsten zullen worden geanalyseerd door relatieve risico's te berekenen met exacte standaardfouten op basis van 95% betrouwbaarheidsintervallen. De onderzoekers gaan uit van non-inferioriteit als het tweezijdige 95%-betrouwbaarheidsinterval binnen vooraf gedefinieerde grenzen van non-inferioriteit ligt. Continue secundaire uitkomsten worden geanalyseerd zoals de primaire uitkomst. De gegevens over de verblijfsduur zijn naar verwachting lognormaal verdeeld, daarom zijn de onderzoekers van plan log-getransformeerde waarden te gebruiken voor verdere berekeningen. Voor data-analyse gebruiken de onderzoekers Stata 11. Een tweezijdige p-waarde minus 0,05 wordt over het algemeen als statistisch significant beschouwd. Rapportage zal de normen volgen van de CONSORT-extensie voor non-inferioriteits- en equivalentieonderzoeken.

Privacy en dataveiligheid Direct en indirect patiëntgerelateerde gegevens worden fysiek en logisch gescheiden opgeslagen. Bovendien hebben alleen leden van de onderzoeksgroep toegang tot de onderzoeksgegevens. Gegevens worden opgeslagen op een beveiligde computer van de afdeling spoedeisende geneeskunde en zijn alleen toegankelijk via beperkte toegang voor leden van de onderzoeksgroep.