Wpływ dopaminy na dyfuzję płucną i objętość krwi włośniczkowej podczas ćwiczeń

1. Cele studiów

   Głównym celem tego badania jest zbadanie wpływu wlewu dopaminy i blokady receptora dopaminy-2 na objętość krwi włośniczkowej płuc, dyfuzję i zmienne hemodynamiczne ciśnienia w tętnicy płucnej, pojemność minutową serca i płucny opór naczyniowy podczas ćwiczeń. Po drugie, badanie to zbada wpływ wlewu dopaminy i blokady receptora dopaminy-2 na tolerancję wysiłku.

2. Tło

   Aby sprostać zwiększonemu zapotrzebowaniu na tlen wymaganemu do ćwiczeń, pojemność dyfuzyjna płuc (DLCO) musi wzrosnąć, aby uniknąć spadku utlenowania krwi tętniczej i wczesnego zakończenia ćwiczeń. Zwiększone DLCO podczas ćwiczeń osiąga się poprzez zwiększenie objętości krwi w naczyniach włosowatych płuc (Vc) i pojemność błony dyfuzyjnej (Dm) poprzez rekrutację i rozciągnięcie naczyń włosowatych płuc, skutecznie zwiększając powierzchnię dyfuzji. Rekrutacja i rozciągnięcie naczyń włosowatych płuc zmniejsza naczyniowy opór płucny (PVR), zwiększając płucny przepływ krwi (Q), jednocześnie ograniczając wzrost ciśnienia w tętnicy płucnej (PAP) podczas ćwiczeń.

   Uważa się, że w zdrowiu interwencje farmakologiczne nie wpływają na PAP podczas ćwiczeń. Jednak dopamina, środek rozszerzający naczynia płucne, może pomóc w regulacji PAP podczas ćwiczeń. W szczególności dopamina wydaje się ważna dla prawidłowej odpowiedzi na wysiłek sercowo-naczyniowy, ponieważ metoklopramid (antagonista płucnego receptora 2-dopaminy) zmniejsza maksymalną Q i tolerancję wysiłku (1). Wyniki te sugerują, że dopamina może modulować Vc podczas ćwiczeń poprzez regulację mięśni gładkich płuc, wpływając następnie na PVR, PAP, Q i tolerancję wysiłku. Jednak sposób, w jaki dopamina reguluje DLCO, Vc, Q i tolerancję wysiłku, jest nieznany.

   Cel: Celem tego badania jest zbadanie wpływu agonisty dopaminy i antagonisty receptora dopaminy-2 na DLCO, Vc, PAP, PVR, Q i tolerancję wysiłku.

   Hipoteza: Postawiono hipotezę, że dopamina zwiększy Vc, prowadząc do zmniejszenia PVR i odpowiedniego zmniejszenia PAP. Ta odpowiedź pozwoli na zwiększenie DLCO, Q i tolerancji wysiłku w stosunku do kontroli. I odwrotnie, metoklopramid (antagonista receptora dopaminy-2) osłabi wzrost Vc, jak również zmniejszenie PVR, prowadząc do wzrostu PAP. W tym stanie DLCO, Q i tolerancja wysiłku zostaną zmniejszone.

3. Metody

Przegląd badania: W tym badaniu wykorzystany zostanie randomizowany, podwójnie ślepy projekt krzyżowy, w którym zdrowym osobom zostaną wykonane pomiary w spoczynku i przy 2 obciążeniach (60% i 85% wcześniej określonego VO2peak) z dożylną dopaminą (2 µg/kg/min), blokada receptora dopaminy (20 mg metoklopramidu doustnie) lub placebo (kolejność losowa). Dane będą zbierane przez 5 różnych dni w okresie 2-3 tygodni. Dzień 1: Czynność płuc i stopniowane testy wysiłkowe do wyczerpania. Dzień 2-4: Oznaczanie Vc w spoczynku i podczas ćwiczeń z dożylną dopaminą, blokadą receptora dopaminy lub placebo (kolejność losowa). Po krótkim okresie odpoczynku zostaną przeprowadzone próby czasu do wyczerpania przy 85% VO2peak, aby scharakteryzować tolerancję wysiłku. Dzień 5: Ocena PAP za pomocą USG serca w spoczynku i podczas ćwiczeń z dożylną dopaminą, blokadą receptora dopaminy lub placebo (kolejność losowa).

Test wysiłkowy czynności płuc i krążeniowo-oddechowy: Uczestnicy zostaną poddani stopniowanemu testowi wysiłkowemu do wolicjonalnego wyczerpania w celu scharakteryzowania wydolności tlenowej (szczytowy VO2) oraz standardowemu testowi czynnościowemu płuc w celu scharakteryzowania parametrów czynności płuc.

Pomiar DLCO i Vc podczas ćwiczeń: DLCO i Vc będą mierzone przy użyciu metody wielokrotnego wstrzymywania oddechu DLCO pod ciśnieniem tlenu (2) w spoczynku i podczas ćwiczeń rowerowych przy 60% i 85% VO2peak. W ciągu różnych trzech dni uczestnicy zostaną losowo przydzieleni do każdego z następujących warunków: 1) dopamina (2 μg/kg/min dożylnie) i tabletka placebo, 2) metoklopramid (20 mg doustnie) i dożylny roztwór soli lub 3) dożylny roztwór soli i pigułka placebo. Podczas każdego obciążenia badani wykonują manewr wstrzymania oddechu DLCO przez sześć sekund, powtarzany trzykrotnie podczas ćwiczeń przy różnych ciśnieniach tlenu (0,21, 0,40, 0,60; obciążenie pracą i ciśnienie tlenu losowo), co pozwala na obliczenie Vc i Dm. Próby będą rozłożone na kilka dni, aby zapewnić brak gromadzenia się CO. DLCO zostanie skorygowane o hemoglobinę, a my mamy duże doświadczenie w wykonywaniu tych testów.

Ciśnienie skurczowe w tętnicy płucnej (PASP), PVR i Q: echokardiografia dopplerowska (PASP) zostaną wykorzystane jako nieinwazyjne oszacowanie PAP we wszystkich warunkach dopaminowych. PASP będzie oceniany w spoczynku i podczas ćwiczeń, a metoda ta była z powodzeniem stosowana przez naszą grupę i inne osoby w poprzednich badaniach(3,4). Całkowity PVR zostanie oszacowany poprzez podzielenie PASP przez Q przy dowolnym obciążeniu pracą. Q zostanie ocenione przy użyciu kardiografii impedancyjnej Physioflow® (Manatec® Biomedical). W porównaniu z bezpośrednimi metodami Ficka, kardiografia impedancyjna zapewnia dokładne określenie Q w spoczynku i podczas wysiłku.

Hemoglobina: Ponieważ DLCO zostanie skorygowane o stężenie hemoglobiny, niewielka próbka krwi zostanie pobrana przez nakłucie palca w spoczynku i podczas ćwiczeń i poddana analizie pod kątem stężenia hemoglobiny za pomocą ręcznego urządzenia do pomiaru hemoglobiny (HemoCue 201+, HemoCue AB, Angelholm, Szwecja).