Vliv dopaminu na plicní difúzi a kapilární objem krve během cvičení

1. Cíle studia

   Primárním cílem této studie je zkoumat účinek infuze dopaminu a blokády receptoru dopaminu-2 na objem plicní kapilární krve, difúzi a hemodynamické proměnné tlaku v plicnici, srdečního výdeje a odporu plicních cév během cvičení. Sekundárně bude tato studie zkoumat účinek infuze dopaminu a blokády receptoru dopaminu-2 na toleranci zátěže.

2. Pozadí

   Ke splnění zvýšené potřeby kyslíku potřebné pro cvičení se musí zvýšit plicní difuzní kapacita (DLCO), aby se zabránilo poklesu arteriální oxygenace a předčasnému ukončení cvičení. Zvýšeného DLCO během cvičení je dosaženo rozšířením objemu plicní kapilární krve (Vc) a difuzní membránové kapacity (Dm) prostřednictvím náboru a distenze plicních kapilár, čímž se účinně zvětšuje plocha pro difúzi. Nábor a distenze plicních kapilár snižuje plicní vaskulární rezistenci (PVR), zvyšuje plicní průtok krve (Q) a zároveň omezuje nárůst tlaku v plicnici (PAP) při cvičení.

   Ve zdraví se nevěří, že by farmakologické intervence ovlivnily PAP během cvičení. Nicméně dopamin, plicní vazodilatátor, může pomoci regulovat PAP během cvičení. Konkrétně se zdá, že dopamin je důležitý pro normální kardiovaskulární odezvu na zátěž, protože metoklopramid (antagonista plicního dopaminového-2-receptoru) snižuje maximální Q a toleranci zátěže (1). Tyto výsledky naznačují, že dopamin může modulovat Vc během cvičení prostřednictvím regulace hladkého svalstva plic a následně ovlivnit PVR, PAP, Q a toleranci cvičení. Není však známo, jak dopamin reguluje DLCO, Vc, Q a toleranci zátěže.

   Účel: Účelem této studie je prozkoumat účinek agonisty dopaminu a antagonisty dopamin-2-receptoru na DLCO, Vc, PAP, PVR, Q a toleranci zátěže.

   Hypotéza: Předpokládá se, že dopamin zvýší Vc, což povede ke snížení PVR a odpovídajícímu snížení PAP. Tato reakce umožní zvýšení DLCO, Q a tolerance zátěže vzhledem ke kontrole. Naopak metoklopramid (antagonista dopamin-2-receptoru) zmírní zvýšení Vc i snížení PVR, což povede ke zvýšení PAP. V tomto stavu se sníží DLCO, Q a tolerance cvičení.

3. Metody

Přehled studie: Tato studie bude využívat randomizovaný, dvojitě zaslepený zkřížený design, kde zdravým subjektům budou měření prováděna v klidu a 2 zátěžích (60 % a 85 % dříve stanoveného vrcholu VO2) buď s intravenózním dopaminem (2 µg/kg/min), blokáda dopaminového receptoru (20 mg perorálně Metoklopramid) nebo placebo (náhodné pořadí). Data budou shromažďována během 5 různých dnů v období 2–3 týdnů. Den 1: Plicní funkce a stupňované zátěžové testování do vyčerpání. Den 2-4: Stanovení Vc v klidu a cvičení buď s intravenózním dopaminem, blokádou dopaminového receptoru nebo placebem (randomizované pořadí). Po krátké době odpočinku budou provedeny zkoušky doby do vyčerpání při 85 % VO2peak, aby se charakterizovala tolerance cvičení. 5. den: Vyhodnocení PAP pomocí srdečního ultrazvuku v klidu a během zátěže buď s intravenózním dopaminem, blokádou dopaminových receptorů nebo placebem (náhodné pořadí).

Plicní funkční a kardiopulmonální zátěžový test: Subjekty podstoupí stupňovaný zátěžový test až do volního vyčerpání k charakterizaci aerobní zdatnosti (VO2peak) a standardní plicní funkční test k charakterizaci parametrů plicních funkcí.

Měření DLCO a Vc během cvičení: DLCO a Vc budou měřeny pomocí metody vícenásobného tlaku kyslíku DLCO se zadržením dechu (2) v klidu a během cyklistického cvičení na 60 % a 85 % VO2peak. Během různých tří dnů budou účastníci randomizováni pro každou z následujících podmínek: 1) dopamin (2 μg/kg/min intravenózně) a placebo pilulka, 2) metoklopramid (20 mg perorálně) a intravenózní fyziologický roztok nebo 3) intravenózní fyziologický roztok a placebo pilulka. Během každé pracovní zátěže provedou subjekty DLCO manévr se zadržením dechu po dobu šesti sekund, opakující se třikrát během cvičení při různém napětí kyslíku (0,21, 0,40, 0,60; pracovní zátěž a napětí kyslíku náhodně), což umožňuje výpočet Vc a Dm. Zkoušky budou rozloženy do několika dnů, aby se zajistilo, že nedojde k nahromadění CO. DLCO bude korigováno na hemoglobin a s prováděním těchto testů máme značné zkušenosti.

Systolický tlak v plicnici (PASP), PVR a Q: Dopplerovská echokardiografie (PASP) bude použita jako neinvazivní odhad PAP u všech dopaminových stavů. PASP bude hodnocen v klidu a během zátěže a tato metoda byla úspěšně použita naší skupinou a dalšími v předchozích šetřeních (3,4). Celkové PVR bude vyhodnoceno vydělením PASP číslem Q při jakémkoli daném pracovním zatížení. Q bude hodnoceno pomocí Physioflow® impedanční kardiografie (Manatec® Biomedical). Ve srovnání s přímou Fickovou metodou poskytuje impedanční kardiografie přesné stanovení Q v klidu a během zátěže.

Hemoglobin: Protože DLCO bude korigováno na koncentraci hemoglobinu, bude v klidu a během cvičení odebrán malý vzorek krve píchnutím do prstu a analyzován na koncentraci hemoglobinu pomocí ručního zařízení pro měření hemoglobinu (HemoCue 201+, HemoCue AB, Angelholm, Švédsko).