L'effetto della dopamina sulla diffusione polmonare e sul volume del sangue capillare durante l'esercizio

1. Obiettivi di studio

   L'obiettivo principale di questo studio è esaminare l'effetto dell'infusione di dopamina e del blocco del recettore della dopamina-2 sul volume del sangue capillare polmonare, sulla diffusione e sulle variabili emodinamiche della pressione dell'arteria polmonare, della gittata cardiaca e della resistenza vascolare polmonare durante l'esercizio. Secondariamente, questo studio esaminerà l'effetto dell'infusione di dopamina e del blocco del recettore della dopamina-2 sulla tolleranza all'esercizio.

2. Sfondo

   Per soddisfare l'aumento della domanda di ossigeno necessaria per l'esercizio, la capacità di diffusione polmonare (DLCO) deve aumentare per evitare un calo dell'ossigenazione arteriosa e l'interruzione anticipata dell'esercizio. L'aumento della DLCO durante l'esercizio si ottiene espandendo il volume sanguigno capillare polmonare (Vc) e diffondendo la capacità della membrana (Dm) attraverso il reclutamento e la distensione dei capillari polmonari, aumentando efficacemente la superficie di diffusione. Il reclutamento e la distensione dei capillari polmonari diminuisce la resistenza vascolare polmonare (PVR), aumentando il flusso sanguigno polmonare (Q) limitando l'aumento della pressione arteriosa polmonare (PAP) con l'esercizio.

   Nella salute, non si ritiene che gli interventi farmacologici influenzino la PAP durante l'esercizio. Tuttavia, la dopamina, un vasodilatatore polmonare, può aiutare a regolare la PAP durante l'esercizio. In particolare, la dopamina sembra importante per una normale risposta all'esercizio cardiovascolare, poiché la metoclopramide (antagonista del recettore polmonare della dopamina-2) riduce il Q massimale e la tolleranza all'esercizio (1). Questi risultati suggeriscono che la dopamina può modulare Vc durante l'esercizio attraverso la regolazione della muscolatura liscia polmonare, influenzando successivamente PVR, PAP, Q e tolleranza all'esercizio. Tuttavia, non è noto come la dopamina regoli DLCO, Vc, Q e la tolleranza all'esercizio.

   Scopo: Lo scopo di questo studio è esaminare l'effetto di un agonista della dopamina e di un antagonista del recettore della dopamina-2 su DLCO, Vc, PAP, PVR, Q e tolleranza all'esercizio.

   Ipotesi: si ipotizza che la dopamina aumenti il ​​Vc, portando ad una riduzione della PVR e ad una corrispondente diminuzione della PAP. Questa risposta consentirà un aumento di DLCO, Q e tolleranza all'esercizio rispetto al controllo. Al contrario, la metoclopramide (antagonista del recettore della dopamina-2) attenuerà l'aumento di Vc così come la riduzione di PVR, portando ad un aumento di PAP. In questa condizione, DLCO, Q e tolleranza all'esercizio saranno ridotti.

3. Metodi

Panoramica dello studio: questo studio utilizzerà un disegno incrociato randomizzato in doppio cieco in cui i soggetti sani avranno misurazioni eseguite a riposo e 2 carichi di lavoro (60% e 85% del VO2peak precedentemente determinato) con dopamina per via endovenosa (2 µg/kg/min), blocco del recettore della dopamina (metoclopramide orale da 20 mg) o placebo (ordine randomizzato). I dati verranno raccolti in 5 giorni diversi per un periodo di 2-3 settimane. Giorno 1: Funzionalità polmonare e test da sforzo graduato fino all'esaurimento. Giorno 2-4: determinazione Vc a riposo ed esercizio con dopamina per via endovenosa, blocco del recettore della dopamina o placebo (ordine randomizzato). Dopo un breve periodo di riposo, verranno eseguite prove di tempo all'esaurimento all'85% del VO2peak per caratterizzare la tolleranza all'esercizio. Giorno 5: valutazione della PAP tramite ecografia cardiaca a riposo e durante l'esercizio con dopamina per via endovenosa, blocco del recettore della dopamina o placebo (ordine randomizzato).

Test di funzionalità polmonare e esercizio cardiopolmonare: i soggetti verranno sottoposti a un test di esercizio graduato fino all'esaurimento volontario per caratterizzare l'idoneità aerobica (VO2peak) e un test di funzionalità polmonare standard per caratterizzare i parametri della funzionalità polmonare.

Misurazione di DLCO e Vc durante l'esercizio: DLCO e Vc saranno misurati utilizzando il metodo dell'apnea DLCO a tensione multipla di ossigeno (2) a riposo e durante l'esercizio in bicicletta al 60% e all'85% del VO2peak. In tre giorni diversi, i partecipanti saranno randomizzati a ciascuna delle seguenti condizioni: 1) dopamina (2 μg/kg/min per via endovenosa) e una pillola placebo, 2) metoclopramide (20 mg per via orale) e soluzione salina per via endovenosa, o 3) soluzione salina per via endovenosa e una pillola placebo. Durante ogni carico di lavoro, i soggetti eseguiranno una manovra di apnea DLCO per sei secondi, ripetuta tre volte durante l'esercizio a diverse tensioni di ossigeno (0,21, 0,40, 0,60; carico di lavoro e tensione di ossigeno randomizzati) consentendo il calcolo di Vc e Dm. Le prove saranno distribuite su diversi giorni per garantire l'assenza di accumulo di CO. Il DLCO verrà corretto per l'emoglobina e abbiamo una notevole esperienza nell'esecuzione di questi test.

La pressione sistolica dell'arteria polmonare (PASP), PVR e Q: l'ecocardiografia Doppler (PASP) sarà utilizzata come stima non invasiva della PAP in tutte le condizioni di dopamina. La PASP sarà valutata a riposo e durante l'esercizio, e questo metodo è stato utilizzato con successo dal nostro gruppo e da altri in precedenti indagini (3,4). Il PVR totale sarà valutato dividendo PASP per Q a ogni dato carico di lavoro. Q sarà valutato utilizzando la cardiografia a impedenza Physioflow® (Manatec® Biomedical). Rispetto ai metodi diretti di Fick, la cardiografia dell'impedenza fornisce una determinazione accurata di Q a riposo e durante l'esercizio.

Emoglobina: poiché il DLCO verrà corretto per la concentrazione di emoglobina, un piccolo campione di sangue verrà raccolto tramite puntura del dito a riposo e durante l'esercizio e analizzato per la concentrazione di emoglobina utilizzando un dispositivo di misurazione dell'emoglobina portatile (HemoCue 201+, HemoCue AB, Angelholm, Svezia).