Podwójnie ślepe, kontrolowane placebo, randomizowane badanie fazy II oceniające gemcytabinę z ramucyrumabem lub bez ramucyrumabu w leczeniu II rzutu MPM (RAMES)

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjent ma potwierdzone histopatologicznie lub cytologicznie rozpoznanie złośliwego międzybłoniaka opłucnej.

2. Pacjent ma udokumentowaną progresję choroby po ostatniej dawce chemioterapii pierwszego rzutu z powodu choroby przerzutowej,

   a. Kwalifikują się pacjenci, którzy nie tolerują schematów chemioterapii pierwszego rzutu. Progresję choroby należy oceniać po przyjęciu ostatniej dawki terapii pierwszego rzutu.

3. Pacjent otrzymał chemioterapię skojarzoną przed progresją choroby.

   1. Wcześniejsze schematy chemioterapii muszą zawierać platynę lub pemetreksed. Ekspozycja na terapię przeciwnowotworową, oprócz platyny i/lub pemetreksedu, jest dopuszczalna, jeśli leki te były stosowane w leczeniu przerzutów pierwszego rzutu lub w leczeniu neoadjuwantowym/adiuwantowym.
   2. Pacjenci, u których odstawiono jeden lub więcej składników chemioterapii pierwszego rzutu z powodu toksyczności, ale nadal otrzymywali inne składniki, kwalifikują się po progresji choroby.
4. U pacjenta występuje choroba przerzutowa lub choroba zaawansowana miejscowo, którą można zmierzyć lub której nie można zmierzyć, ale można ocenić za pomocą obrazowania radiologicznego zgodnie z Kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych, wersja 1.1 (RECIST 1.1) (Eisenhauer i wsp. 2009 Wyjściowa ocena guza powinna być przeprowadzona przy użyciu wysokiej rozdzielczość tomografii komputerowej (CT) z kontrastem dożylnym i doustnym, chyba że istnieją przeciwwskazania kliniczne. Obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (MRI) jest dopuszczalne, jeśli nie można wykonać tomografii komputerowej.
5. Stan sprawności pacjenta w skali ECOG wynosi 0-2
6. Pacjent ma prawidłową czynność narządów.
7. Pacjent ma co najmniej 18 lat lub jest w wieku akceptowalnym zgodnie z lokalnymi przepisami, w zależności od tego, który wiek jest starszy.
8. Pacjent wyraził pisemną świadomą zgodę przed jakimikolwiek procedurami związanymi z badaniem i jest podatny na przestrzeganie harmonogramów protokołów i badań.
9. W ocenie badacza oczekiwana długość życia pacjenta wynosi 12 tygodni.
10. U pacjenta ustąpiło stopień 1. według Common Terminology Criteria for Adverse Events CTCAE wersja 4 NCI 2009 wszystkich klinicznie istotnych skutków toksycznych wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej.
11. Pacjent, jeśli jest mężczyzną, jest bezpłodny (w tym wazektomia potwierdzona badaniem nasienia po wazektomii) lub zgadza się na stosowanie niezawodnej metody antykoncepcji i nieoddawanie nasienia podczas badania i przez co najmniej 12 tygodni po ostatniej dawce badanego leku .
12. Pacjentka, jeśli jest kobietą, jest chirurgicznie bezpłodna, jest po menopauzie lub zgadza się na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji podczas badania i przez 12 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Wysoce skuteczna metoda antykoncepcji to taka, która przy konsekwentnym i prawidłowym stosowaniu skutkuje niskim odsetkiem niepowodzeń.

13. Pacjentka, która może zajść w ciążę, musi mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 7 dni przed randomizacją.

    Kryteria wyłączenia:

14. Pacjent ma raka o histologii innej niż międzybłoniak.

15. Pacjent otrzymuje przewlekłą terapię z jednym z poniższych w ciągu 7 dni przed randomizacją:

    1. niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ; takie jak indometacyna, ibuprofen, naproksen lub podobne środki)
    2. inne leki przeciwpłytkowe (takie jak klopidogrel, tiklopidyna, dipirydamol lub anagrelid) Dozwolone jest stosowanie aspiryny w dawkach do 325 mg/dobę.
16. Pacjent otrzymał radioterapię w ciągu 14 dni przed randomizacją. Jakakolwiek zmiana wymagająca paliatywnej radioterapii lub która była wcześniej napromieniana nie może być brana pod uwagę przy ocenie odpowiedzi.
17. Pacjent otrzymał >1 linię wcześniejszej terapii w ramach leczenia MPM.
18. Pacjentka była wcześniej leczona środkami ukierunkowanymi na szlak sygnałowy VEGF/VEGF Receptor 2, w tym wcześniejsza ekspozycja na ramucyrumab.
19. Pacjent ma udokumentowane przerzuty do mózgu, chorobę opon mózgowo-rdzeniowych lub niekontrolowany ucisk rdzenia kręgowego. Badania przesiewowe pacjentów bezobjawowych nie są wymagane.
20. U pacjenta występuje istotna skaza krwotoczna lub zapalenie naczyń albo epizod krwawienia stopnia 3. wystąpił w ciągu 12 tygodni przed randomizacją.
21. U pacjenta wystąpił jakikolwiek tętniczy incydent zakrzepowo-zatorowy (ATE), w tym zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna, incydent naczyniowo-mózgowy lub przemijający atak niedokrwienny, w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją.
22. U pacjenta występuje objawowa zastoinowa niewydolność serca (CHF; New York Heart Association II-IV) lub objawowa lub słabo kontrolowana arytmia serca.
23. Pacjent ma niekontrolowane nadciśnienie, zgodnie z definicją w CTCAE wersja 4.0, przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, pomimo interwencji przeciwnadciśnieniowej. CTCAE wersja 4.0 definiuje niekontrolowane nadciśnienie jako nadciśnienie stopnia >2; klinicznie pacjent nadal odczuwa podwyższone ciśnienie krwi (skurczowe >160 mmHg i/lub rozkurczowe >100 mmHg) pomimo leków).
24. Pacjent przeszedł poważną operację w ciągu 28 dni przed randomizacją lub umieszczenie urządzenia do centralnego dostępu żylnego w ciągu 7 dni przed randomizacją. Pacjent ma poważną lub niegojącą się ranę, wrzód lub złamanie kości w ciągu 28 dni przed włączeniem.
25. Pacjent ma selektywną lub zaplanowaną poważną operację do wykonania w trakcie badania klinicznego.
26. U pacjenta występowała w wywiadzie perforacja lub przetoka żołądkowo-jelitowa w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją.
27. Pacjent ma w wywiadzie chorobę zapalną jelit lub chorobę Leśniowskiego-Crohna wymagającą interwencji medycznej (leki immunomodulujące lub immunosupresyjne lub zabieg chirurgiczny) 12 miesięcy przed randomizacją.
28. U pacjenta występuje ostra lub podostra niedrożność jelit lub przewlekła biegunka w wywiadzie, którą zdaniem badacza uważa się za istotną klinicznie.

29. Pacjent ma jedno z poniższych:

    1. marskość na poziomie Child-Pugh B (lub gorzej)
    2. marskość wątroby (dowolnego stopnia) i encefalopatia wątrobowa w wywiadzie lub klinicznie znaczące wodobrzusze wynikające z marskości wątroby. Wodobrzusze o znaczeniu klinicznym definiuje się jako wodobrzusze wynikające z marskości wątroby i wymagające stałego leczenia diuretykami i/lub paracentezy.
30. U pacjenta stwierdzono alergię lub nadwrażliwość na którykolwiek składnik badanego leku.
31. Pacjent otrzymał jakąkolwiek wcześniejszą eksperymentalną terapię w ciągu 4 okresów półtrwania badanego środka przed randomizacją.

32. Pacjent cierpi na poważną chorobę lub schorzenie, w tym między innymi:

    1. znane zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności lub choroba związana z zespołem nabytego niedoboru odporności
    2. czynna lub niekontrolowana klinicznie poważna infekcja
33. Pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią.

34. U pacjenta występuje współistniejący aktywny nowotwór złośliwy inny niż:

    1. odpowiednio leczonego nieczerniakowego raka skóry
    2. leczony leczony rak szyjki macicy in situ lub inny nieinwazyjny rak lub nowotwór in situ Pacjentka, u której w przeszłości występował nowotwór złośliwy, kwalifikuje się, jeśli nie chorowała przez 3 lata przed randomizacją.
35. Pacjent ma poważne niegojące się: (a) ranę, (b) wrzód trawienny lub (c) złamanie kości w ciągu 28 dni przed randomizacją.
36. U pacjenta wystąpił jakikolwiek żylny incydent zakrzepowo-zatorowy (ŻChZZ) stopnia 3. lub 4., który badacz uznał za zagrażający życiu lub który był objawowy i nie był odpowiednio leczony lekami przeciwzakrzepowymi, w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją (zakrzepica portu żylnego lub cewnika lub zakrzepica żył powierzchownych nie są uważane za „istotne”)
37. Pacjent cierpi na jakikolwiek stan (na przykład psychologiczny, geograficzny lub medyczny), który nie pozwala na przestrzeganie procedur badania i obserwacji lub sugeruje, że zdaniem badacza pacjent nie jest odpowiednim kandydatem do badania.