Wskaźniki stanu zapalnego w przewidywaniu niepowodzenia redukcji wziewnych kortykosteroidów u młodych uczestników z astmą

Wprowadzenie Wytyczne leczenia astmy zalecają stosowanie najmniejszej dawki steroidu wziewnego (ICS), która pozwala na utrzymanie kontroli objawów choroby. Wytyczne GINA 2006 proponowały (i późniejsze edycje je podtrzymały), aby w przypadku zwalczania objawów za pomocą monoterapii ICS zmniejszać ich dawkę co 3 miesiące, aż do najniższej dawki podawanej raz dziennie, którą należy stosować przez rok przed podjęcie ewentualnej decyzji o jej zaprzestaniu.

Nie ma jednoznacznych, prostych i czułych wskaźników, które pozwoliłyby wykryć grożącą utratę kontroli, zanim objawy kliniczne się nasilą.

Cel pracy Ocena przydatności indukowanej eozynofilii plwociny i innych wskaźników stanu zapalnego [wydychany tlenek azotu (NO), temperatura wydychanego powietrza (EBT), nadreaktywność oskrzeli] w przewidywaniu niepowodzenia redukcji leczenia kortykosteroidami wziewnymi w stabilnej astmie u dzieci i młodzieży nastolatki.

Badani Uczestnicy w wieku 12-18 lat ze stabilną astmą (łagodną lub umiarkowaną), leczeni w Poradni Alergologicznej Szpitala w Lesku średnimi dawkami w WKS. Ciężkość astmy określano wstępnie zgodnie z kryteriami GINA i weryfikowano w trakcie kilkuletniej obserwacji oceniając objawy kliniczne, badania czynnościowe oraz kontrolującą chorobę dawkę sterydów wziewnych.

Opis projektu Prospektywne, obserwacyjne badanie z pojedynczą ślepą próbą (zaślepione dla klinicysty w zakresie parametrów stanu zapalnego). Klinicysta podejmuje decyzję o ewentualnym zmniejszeniu dawki ICS wyłącznie na podstawie danych klinicznych - nie zna wyników pomiaru parametrów stanu zapalnego.

Studia składają się z dwóch okresów:

Pierwszy okres (dobieg):

Czterotygodniowy bieg - w okresie, w którym monitorowane są objawy kliniczne oraz stosowanie krótkodziałających beta2-agonistów (SABA) i PEFR. Pod koniec tego okresu u uczestników ze stabilną chorobą mierzone są następujące parametry: eNO, EBT, spirometria oraz indukcja plwociny hiperosmolarnym roztworem soli fizjologicznej w połączeniu z nadreaktywnością. Przed redukcją kuracji w innym dniu wykonuje się również próbę wysiłkową.

Kryteriami stabilności astmy w okresie wybiegu są:

• objawy nie częściej niż 3 razy w tygodniu
• SABA używa mniej niż 3 razy w tygodniu
• bez nocnego przebudzenia
• Zmienność PEFR poniżej 20%
• FEV1 powyżej 80% wartości należnej

Drugi okres badań – redukcja terapii przeciwzapalnej. U uczestników z wcześniej stabilnym przebiegiem astmy (potwierdzonym w okresie docierania) kontrola astmy jest regularnie monitorowana przez cały okres obserwacji. Wszyscy uczestnicy wykonują kartę obserwacji (objawy kliniczne) oraz pomiary PEFR. Wykonywane są comiesięczne pomiary spirometrii, wydychanego NO oraz temperatury wydychanego powietrza. Co 3 miesiące i miesiąc po zmianie leczenia (tj. w miesiącach 0, 1, 3, 4, 6 i 7) wykonuje się pomiar nadreaktywności z indukcją plwociny (metoda łączona, [7]). Dwa miesiące po zmianie dawki (miesiące 2, 5, 8) przeprowadza się próbę wysiłkową.

Co 3 miesiące ocenia się kontrolę objawów astmy z uwzględnieniem danych klinicznych i rozważa się ewentualną zmianę dawki ICS. Wyniki pomiarów reaktywności oskrzeli i cytologii plwociny nie są znane klinicyście decydującemu o ewentualnej zmianie dawki ICS - nie zna on wyników badań, a decyzję terapeutyczną podejmuje wyłącznie na podstawie oceny klinicznej.

U uczestników ze stabilnym przebiegiem choroby w ciągu ostatnich 3 miesięcy dawkę ICS zmniejsza się o połowę, zgodnie z wytycznymi GINA. W przypadku utraty kontroli astmy następuje odpowiednia modyfikacja leczenia i wycofywanie chorego z badania.

Udział w badaniu jest kontynuowany do momentu utraty kontroli astmy lub osiągnięcia najniższej dawki dobowej (200 mcg, w przeliczeniu na budezonid) – bez utraty kontroli astmy podczas kolejnej wizyty.

Pomiary

1. Codzienna ocena kliniczna przez pacjenta:

   • punktacja objawów według kwestionariusza Santanello
   • pomiar PEFR

2. Każdego miesiąca

   • Test kontroli astmy
   • spirometria [natężony przepływ wydechowy w 1. sekundzie (FEV1), natężona pojemność życiowa (FVC), natężony przepływ wydechowy między 25% a 75% FVC (FEF25-75)]
   • pomiar eNO
   • pomiar temperatury wydychanego powietrza (EBT)

3. każde 3 miesiące

   • test jakości życia (QoL, polska wersja kwestionariusza), tj. miesiące 3, 6, 9
   • ocena cytologiczna indukowanej plwociny (tj. miesiące 0, 1, 3, 4, 6, 7)

   • ocena nadreaktywności oskrzeli:

     • miesiąc po zmniejszeniu dawki ICS, a następnie przed każdą kolejną redukcją dawki w ICS (tj. miesiące 0, 1, 3, 4, 6, 7) - w trakcie indukcji plwociny solą hiperosmolarną (metoda łączona)
     • 2 miesiące po każdym skróceniu leczenia (tj. miesiące 2, 5, 8): próba wysiłkowa (6-minutowa próba swobodnego biegu monitorowana przez puls)

Kryteria utraty kontroli [1, 6] – którekolwiek z poniższych:

• stosowanie leków rozszerzających oskrzela > 5 razy w tygodniu
• konieczność leczenia doustnymi kortykosteroidami
• Spadek PEFR o ponad 20% przez 2 kolejne dni w porównaniu ze średnim okresem docierania ICS zostaje przywrócony (lub dalsze zwiększenie leczenia). W ciężkich zaostrzeniach należy rozważyć włączenie doustnych sterydów.

Kryteria przerwania udziału w badaniu

1. Utrata kontroli astmy (strategia leczenia: czasowe podanie beta-mimetyków, powrót do dawki ICS przed zmniejszeniem lub dalszym zwiększeniem dawki; w ciężkich zaostrzeniach włączenie doustnych steroidów).
2. Niestosowanie się do zaleceń lub niezgłoszenie się.

Personel ośrodka ma doświadczenie w wytwarzaniu indukcji plwociny u uczestników z astmą [Ciółkowski J, Mazurek H, Stasiowska B. Ocena terapii step-down od steroidu wziewnego do montelukastu w astmie wieku dziecięcego. Allergologia et immunopatologia (Madr.), 2014: lipiec - sierpień; 42 (4): 282 - 288].

Badanie zostanie wykonane w warunkach zapewniających bezpieczeństwo pacjenta, przy zapewnieniu obecności anestezjologa i zestawu przeciwwstrząsowego.