Bezpieczeństwo i wstępna skuteczność BNA035 u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi

Kryteria przyjęcia:

Pacjenci muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria, aby kwalifikować się do udziału w tym badaniu:

1. Mężczyzna lub kobieta w wieku ≥ 18 lat.
2. Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie zaawansowany złośliwy guz lity, który jest oporny na wszystkie standardowe metody leczenia lub ich nie toleruje, lub dla którego nie jest dostępna żadna standardowa terapia.
3. Mierzalna choroba zgodnie z kryteriami RECIST 1.1 lub kryteriami oceny odpowiedzi w neuroonkologii (RANO) u pacjentów z glejakiem wielopostaciowym i udokumentowana za pomocą tomografii komputerowej (CT) i/lub rezonansu magnetycznego (MRI).
4. Wszystkie utrzymujące się efekty toksyczne jakiejkolwiek wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej ustąpiły do ​​stopnia 5.0 stopnia ≤ 1 według National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) przed podaniem pierwszej dawki badanego leku (z wyjątkiem łysienia [stopień 1] lub 2 dozwolone] i neurotoksyczność [stopnia 1 lub 2 dozwolone]).
5. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
6. Przewidywana długość życia ≥ 3 miesiące w ocenie Badacza.

7. Odpowiednia funkcja narządów zdefiniowana w następujący sposób:

   1. Hematologiczne: płytki krwi ≥ 100 x 109/l; Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl; Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/l (bez transfuzji krwi, transfuzji płytek krwi lub czynników wzrostu w ciągu ostatnich 7 dni od wartości parametrów hematologicznych uzyskanych w laboratorium podczas wizyty przesiewowej).
   2. Wątroba: aminotransferaza asparaginianowa (AspAT)/aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5 x górna granica normy (GGN) (jeśli obecne są przerzuty do wątroby, ≤ 5 x GGN); Stężenie bilirubiny całkowitej lub sprzężonej ≤ 1,5 x GGN.
   3. Nerki: Klirens kreatyniny (CLcr) ≥ 45 ml/min, obliczony metodą Cockcrofta-Gaulta.
8. Koagulacja: Pacjenci przyjmujący doustne leki przeciwzakrzepowe w pełnej dawce, z wyjątkiem warfaryny, która jest lekiem wykluczonym, muszą przyjmować stabilną dawkę (minimalny czas trwania 14 dni). Pacjenci na heparynie drobnocząsteczkowej będą dopuszczeni.
9. Negatywny test ciążowy z surowicy dla pacjentek.

10. Jeśli pacjentki są w wieku rozrodczym, muszą być chętne do stosowania wysoce skutecznych podwójnych środków antykoncepcyjnych począwszy od wizyty przesiewowej przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

    Podwójna antykoncepcja jest zdefiniowana jako prezerwatywa ORAZ jedna z następujących form:

    • Ustalona antykoncepcja hormonalna (z zatwierdzonymi doustnymi pigułkami antykoncepcyjnymi, długo działającymi hormonami do implantacji, hormonami do wstrzykiwań);
    • Pierścień dopochwowy lub wkładka wewnątrzmaciczna (IUD);
    • Udokumentowane dowody sterylizacji chirurgicznej co najmniej 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym (np. niedrożność jajowodów, histerektomia, obustronne wycięcie jajowodu lub obustronne wycięcie jajników u kobiet lub wazektomia u mężczyzn [z odpowiednią dokumentacją po wazektomii dotyczącą braku plemników w nasieniu] pod warunkiem, że mężczyzna wspólnik jest jedynym wspólnikiem).

    Kobiety, które nie mogą zajść w ciążę, muszą być po menopauzie przez co najmniej 12 miesięcy. Stan pomenopauzalny zostanie potwierdzony poprzez badanie poziomu hormonu folikulotropowego (FSH) ≥ 40 IU/L podczas badania przesiewowego kobiet niemiesiączkujących. Kobiety, które są abstynentami od stosunków heteroseksualnych, również będą się kwalifikować.

    Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne, poowulacyjne) i odstawienie nie są uważane za wysoce skuteczne metody antykoncepcji. Całkowita abstynencja na czas trwania badania do 90 dni po ostatniej dawce badanego leku jest dopuszczalna, jeśli jest to ustalona i preferowana antykoncepcja dla pacjentki.

    Pacjentki pozostające w związkach tej samej płci nie muszą stosować antykoncepcji.

11. Pacjenci płci męskiej mający partnerkę (partnerki) w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznych środków antykoncepcyjnych przez cały okres badania, począwszy od wizyty przesiewowej, przez 90 dni po otrzymaniu ostatniej dawki badanego leku. Mężczyźni z partnerkami w ciąży muszą wyrazić zgodę na użycie prezerwatywy; nie jest wymagana żadna dodatkowa metoda antykoncepcji dla ciężarnej partnerki.

    Dopuszczalne metody antykoncepcji to:

    • Wazektomia (> 30 dni od wazektomii bez żywotnych plemników);
    • Bezpłodność chirurgiczna partnerki (np. niedrożność jajowodów, histerektomia, obustronne wycięcie jajowodu, obustronne wycięcie jajników);
    • Podwójna antykoncepcja, prezerwatywa ORAZ stosowanie skutecznego środka antykoncepcyjnego dla partnerki, który obejmuje: doustne tabletki antykoncepcyjne, hormony do implantacji o przedłużonym działaniu, hormony do wstrzykiwania, krążek dopochwowy lub wkładkę domaciczną.

    Pacjenci z partnerami tej samej płci (powstrzymanie się od stosunku prącia z pochwą) kwalifikują się, jeśli jest to ich preferowany i zwykły styl życia.

    Uwaga: Abstynencja jest dopuszczalna, jeśli jest to ustalona i preferowana przez pacjentkę metoda antykoncepcji.

12. Mężczyźni nie mogą być dawcami nasienia przez co najmniej 90 dni po ostatniej dawce badanego leku.
13. Zdolność i chęć wyrażenia pisemnej świadomej zgody na udział w badaniu.
14. Pacjenci z zakażeniem ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) w wywiadzie powinni mieć klaster różnicowania 4+ (CD4+) limfocytów T ≥ 350 komórek/µl podczas badania przesiewowego.
15. Pacjenci z serologicznymi dowodami przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) powinni mieć miano wirusa HBV poniżej granicy oznaczalności podczas badań przesiewowych.
16. Pacjenci z serologicznymi dowodami zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) powinni mieć ukończone lecznicze leczenie przeciwwirusowe i miano wirusa HCV poniżej granicy oznaczalności podczas badań przesiewowych.
17. Pacjenci nie mogą stosować leków immunosupresyjnych w dawce > 10 mg prednizolonu na dobę lub równoważnej dawki lub 2 mg deksametazonu u pacjentów z glejakiem wielopostaciowym (GBM) w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Uwaga: Dopuszczalne jest profilaktyczne stosowanie leków immunosupresyjnych u pacjentów z alergią na kontrast. Ponadto tymczasowe stosowanie kortykosteroidów uważane za nieistotne klinicznie może być zatwierdzane indywidualnie dla każdego przypadku w porozumieniu ze Sponsorem.

Kryteria wyłączenia:

Pacjenci, którzy spełniają którekolwiek z poniższych kryteriów, zostaną wykluczeni z tego badania:

1. Ciąża lub karmienie piersią lub planowanie ciąży (samodzielnie lub z partnerem) w dowolnym momencie podczas badania, w tym w okresie obserwacji.
2. Historia lub dowody klinicznie istotnego zaburzenia, stanu lub choroby, które w opinii badacza lub monitora medycznego mogłyby stanowić zagrożenie dla bezpieczeństwa pacjenta lub zakłócać ocenę, procedury lub ukończenie badania.
3. AE stopnia ≥ 3. w wywiadzie podczas wcześniejszego leczenia inhibitorem immunologicznego punktu kontrolnego lub przerwanie leczenia inhibitorem immunologicznego punktu kontrolnego w wywiadzie z powodu AE. Wcześniejsze zdarzenia niepożądane pochodzenia immunologicznego (irAE) stopnia 3., jeśli badacz nie uzna, że ​​zwiększają ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z badanym produktem (IP) u pacjenta, mogą zostać zatwierdzone w indywidualnych przypadkach w dyskusji ze sponsorem (np. niedoczynność tarczycy podczas stabilnej tyroksyny, niewydolność kory nadnerczy podczas stabilnej hormonalnej terapii zastępczej, cukrzyca podczas stabilnej insulinoterapii).

4. Aktywna lub przebyta wcześniej choroba autoimmunologiczna, z wyjątkiem:

   • Zapalenie tarczycy Hashimoto na stabilnej terapii zastępczej tarczycy;
   • Cukrzyca typu 1 (T1DM) na stabilnej insulinoterapii;
   • Inne wcześniejsze choroby autoimmunologiczne, których nie uważa się za obarczone większym ryzykiem wystąpienia irAE, na podstawie oceny badacza i zatwierdzone przez sponsora w poszczególnych przypadkach (np. reumatoidalne zapalenie stawów).

   Dopuszczalne jest stosowanie stabilnych i kontrolowanych niskich dawek steroidów.

5. U pacjenta stwierdzono czynne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że ich stan kliniczny jest stabilny przez co najmniej 4 tygodnie przed włączeniem do badania, nie mają dowodów na nowe lub powiększające się przerzuty do mózgu, a jeśli przyjmują kortykosteroidy, przyjmują stabilne lub zmniejszające się dawki przez co najmniej 7 dni od pierwszą dawkę badanego leku. Pacjenci z GBM kwalifikują się, jeśli spełniają wszystkie inne kryteria włączenia i nie spełniają kryteriów wykluczenia.
6. Pacjenci z rakiem wątrobowokomórkowym są wykluczeni.
7. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi aktywna niekontrolowana infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego, czynne lub przewlekłe krwawienie w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku lub choroba psychiczna/sytuacja społeczna, która ograniczałaby zgodność z wymaganiami badania zgodnie z oceną lekarz prowadzący.
8. Obecna lub przebyta śródmiąższowa choroba płuc.
9. Zawał mięśnia sercowego, objawowa zastoinowa niewydolność serca (klasyfikacja Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego > Klasa II), niestabilna dusznica bolesna, ciężkie niekontrolowane zaburzenia rytmu serca, incydent naczyniowy mózgu, operacja pomostowania tętnic wieńcowych/obwodowych lub zatorowość płucna w ciągu ostatnich 6 miesięcy od podania pierwszej dawki badany lek. Pacjenci z małą zatorowością płucną, co do której nie uważa się, że mogą narażać pacjentów na większe ryzyko zdarzeń niepożądanych, mogą zostać dopuszczeni do leczenia w indywidualnych przypadkach po omówieniu ze Sponsorem.
10. Poważna operacja, zdefiniowana jako każda procedura chirurgiczna obejmująca znieczulenie ogólne i znaczne nacięcie (tj. większe niż to, które jest wymagane do umieszczenia dostępu do żyły centralnej, przezskórnej sondy żywieniowej lub biopsji) w ciągu 28 dni od podania pierwszej dawki badanego leku.
11. Objawowe z niekontrolowanym wodobrzuszem lub wysiękiem opłucnowym. Kwalifikuje się pacjent, którego stan kliniczny jest stabilny po leczeniu tych stanów (w tym torakocentezie lub paracentezie), bez potrzeby powtarzania paracentezy/toracentezy w ciągu 7 dni przed 1. dniem cyklu 1 (C1D1).
12. Drobny zabieg chirurgiczny w ciągu 7 dni od włączenia lub jeszcze nie wyleczony po poprzedniej operacji (dopuszczalne jest umieszczenie urządzenia do centralnego dostępu żylnego, aspiracja cienkoigłowa lub endoskopowy stent do dróg żółciowych ≥ 1 dzień przed włączeniem).
13. Wcześniejsza ogólnoustrojowa radioterapia zakończona w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku, wcześniejsza radioterapia miejscowa zakończona w ciągu 2 tygodni od C1D1 lub radiofarmaceutyki (stront, samar) w ciągu 8 tygodni od C1D1. Radioterapia paliatywna podana w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku może zostać zatwierdzona indywidualnie w porozumieniu ze Sponsorem.
14. Terapia przeciwnowotworowa (chemioterapia, terapia przeciwciałami, terapia ukierunkowana molekularnie) w ciągu 28 dni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, od dawkowania badanego leku (6 tygodni dla nitrozomoczników, mitomycyny C lub środków molekularnych z t1/2 > 10 dni ).
15. Zespół wydłużonego odstępu QT w wywiadzie lub dodatkowe czynniki ryzyka Torsades de Pointes lub u których skorygowany odstęp QT (QTc) mierzony (metodą Fridericia) podczas badania przesiewowego jest wydłużony (> 480 ms).
16. Jednoczesne stosowanie leków wydłużających odstęp QT/QTc podczas badań przesiewowych, których nie można przerwać.
17. Znana nadwrażliwość na badany lek, metabolity lub substancje pomocnicze preparatu.
18. Stosowanie wszelkich zabronionych leków towarzyszących, jak opisano w sekcji 5.7.3, oraz dowolnego środka badanego w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania.
19. Otrzymali szczepienie żywym wirusem w ciągu 30 dni od pierwszej dawki badanego leku. Dozwolone są szczepionki przeciw grypie sezonowej niezawierające żywych wirusów.
20. Historia przeszczepu hematologicznych komórek macierzystych lub przeszczepu narządu miąższowego.
21. Uczestnictwo lub plany uczestniczenia w innym interwencyjnym badaniu klinicznym w ramach niniejszego protokołu; udział w badaniu obserwacyjnym jest dopuszczalny.