Seguridad y eficacia preliminar de BNA035 en pacientes con tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

Los pacientes deben cumplir con todos los siguientes criterios para ser elegibles para la inscripción en este estudio:

1. Hombre o mujer ≥ 18 años de edad.
2. Tumor sólido maligno avanzado confirmado histológica o citológicamente que es refractario o intolerante a todas las terapias estándar o para el cual no hay una terapia estándar disponible.
3. Enfermedad medible según RECIST 1.1 o según los criterios de Evaluación de respuesta en neurooncología (RANO) para pacientes con glioblastoma multiforme y documentada mediante tomografía computarizada (TC) y/o resonancia magnética nuclear (RMN).
4. Todos los efectos tóxicos persistentes de cualquier terapia antitumoral anterior se resolvieron según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI CTCAE) versión 5.0 Grado ≤ 1 o al inicio antes de la primera dosis del fármaco del estudio (con la excepción de la alopecia [Grado 1 o 2 permitido] y neurotoxicidad [Grado 1 o 2 permitido]).
5. Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) de ≤ 2.
6. Esperanza de vida de ≥ 3 meses, a juicio del Investigador.

7. Función adecuada del órgano definida de la siguiente manera:

   1. Hematológicos: Plaquetas ≥ 100 x 109/L; Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL; Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L (sin transfusión de sangre, transfusión de plaquetas o factores de crecimiento en los 7 días anteriores a los valores de laboratorio hematológicos obtenidos en la visita de selección).
   2. Hepático: aspartato aminotransferasa (AST)/alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 x límite superior normal (ULN) (si hay metástasis hepáticas, ≤ 5 x ULN); Bilirrubina total o conjugada ≤ 1,5 x LSN.
   3. Renales: Aclaramiento de creatinina (CLcr) ≥ 45 mL/min calculado por el método de Cockcroft Gault.
8. Coagulación: los pacientes que reciben anticoagulación oral a dosis completa, excepto la warfarina, que es un medicamento excluido, deben tener una dosis estable (duración mínima de 14 días). Se permitirán pacientes con heparina de bajo peso molecular.
9. Prueba de embarazo en suero negativa para pacientes mujeres.

10. Si están en edad fértil, las pacientes deben estar dispuestas a usar medidas anticonceptivas dobles altamente efectivas desde la visita de selección hasta 90 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.

    La anticoncepción doble se define como un condón Y otra forma de lo siguiente:

    • Anticoncepción hormonal establecida (con píldoras anticonceptivas orales aprobadas, hormonas implantables de acción prolongada, hormonas inyectables);
    • Un anillo vaginal o un dispositivo intrauterino (DIU);
    • Evidencia documentada de esterilización quirúrgica al menos 6 meses antes de la selección (p. ej., oclusión de trompas, histerectomía, salpingectomía bilateral u ovariectomía bilateral para mujeres o vasectomía para hombres [con la documentación adecuada posterior a la vasectomía de la ausencia de espermatozoides en el semen] siempre que el hombre socio es socio único).

    Las mujeres que no están en edad fértil deben ser posmenopáusicas durante ≥ 12 meses. El estado posmenopáusico se confirmará mediante pruebas de niveles de hormona estimulante del folículo (FSH) ≥ 40 UI/L en la detección de participantes femeninas amenorreicas. Las mujeres que se abstengan de tener relaciones heterosexuales también serán elegibles.

    La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos, posteriores a la ovulación) y la abstinencia no se consideran métodos anticonceptivos altamente efectivos. La abstinencia completa durante la duración del estudio hasta 90 días después de la última dosis del tratamiento del estudio es aceptable si este es el método anticonceptivo establecido y preferido para el paciente.

    Las pacientes mujeres que están en relaciones del mismo sexo no están obligadas a usar métodos anticonceptivos.

11. Los pacientes masculinos con una pareja femenina en edad fértil deben aceptar usar medidas anticonceptivas altamente efectivas durante todo el ensayo, desde la visita de selección hasta 90 días después de recibir la última dosis del tratamiento del estudio. Los hombres con parejas embarazadas deben estar de acuerdo en usar un condón; no se requiere ningún método anticonceptivo adicional para la pareja embarazada.

    Los métodos anticonceptivos aceptables incluyen:

    • Vasectomía (> 30 días desde la vasectomía sin esperma viable);
    • Esterilidad quirúrgica en la(s) pareja(s) femenina(s) (p. ej., oclusión tubárica, histerectomía, salpingectomía bilateral, ooforectomía bilateral);
    • Anticoncepción doble, preservativo Y el uso de un anticonceptivo eficaz para la pareja femenina que incluye: píldoras anticonceptivas orales, hormonas implantables de acción prolongada, hormonas inyectables, anillo vaginal o DIU.

    Los pacientes con parejas del mismo sexo (abstinencia del coito peneano-vaginal) son elegibles cuando este es su estilo de vida preferido y habitual.

    Nota: La abstinencia es aceptable si este es el método anticonceptivo establecido y preferido por el paciente.

12. Los hombres no deben donar esperma durante al menos 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio.
13. Capaz y dispuesto a dar su consentimiento informado por escrito para participar en el estudio.
14. Los pacientes con antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) deben tener un grupo de células T de diferenciación 4+ (CD4+) ≥ 350 células/µl en la selección.
15. Los pacientes con evidencia serológica de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB) deben tener una carga viral del VHB por debajo del límite de cuantificación en la selección.
16. Los pacientes con evidencia serológica de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber completado el tratamiento antiviral curativo y tener una carga viral del VHC por debajo del límite de cuantificación en la selección.
17. Los pacientes no deben estar usando medicamentos inmunosupresores > 10 mg de prednisolona por día o equivalente, o 2 mg de dexametasona para pacientes con glioblastoma multiforme (GBM), dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Nota: Es aceptable el uso de medicamentos inmunosupresores como profilaxis en pacientes con alergias al contraste. Además, los usos temporales de corticosteroides que no se consideren clínicamente significativos pueden aprobarse caso por caso en discusión con el Patrocinador.

Criterio de exclusión:

Los pacientes que cumplan con alguno de los siguientes criterios serán excluidos de este estudio:

1. Embarazada o lactando o planeando quedar embarazada (propia o de su pareja) en cualquier momento durante el estudio, incluido el Período de Seguimiento.
2. Antecedentes o evidencia de un trastorno, afección o enfermedad clínicamente significativos que, en opinión del investigador o del monitor médico, supondrían un riesgo para la seguridad del paciente o interferirían con las evaluaciones, los procedimientos o la finalización del estudio.
3. Antecedentes de EA de grado ≥ 3 durante el tratamiento previo con un inhibidor del punto de control inmunitario, o antecedentes de interrupción del tratamiento con un inhibidor del punto de control inmunitario debido a EA. Los eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario (irAE) previos de grado 3, si el investigador no considera que aumenten el riesgo del paciente de sufrir AA relacionados con el producto en investigación (IP), pueden aprobarse caso por caso en discusión con el patrocinador (p. ej., hipotiroidismo con reemplazo estable de tiroxina, insuficiencia suprarrenal con terapia estable de reemplazo hormonal, diabetes con terapia estable con insulina).

4. Activo o antecedentes de enfermedad autoinmune previa con la excepción de:

   • Tiroiditis de Hashimoto en terapia de reemplazo tiroideo estable;
   • Diabetes Mellitus tipo 1 (T1DM) en terapia de insulina estable;
   • Otros trastornos autoinmunitarios previos que no se consideren de mayor riesgo de irAE, según el juicio del Investigador y aprobados por el Patrocinador caso por caso (p. ej., artritis reumatoide).

   El uso de esteroides en dosis bajas estables y controladas es aceptable.

5. El paciente tiene metástasis activas conocidas en el sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa. Los pacientes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén clínicamente estables durante al menos 4 semanas antes del ingreso al estudio, no tengan evidencia de metástasis cerebrales nuevas o en aumento, y si están tomando corticosteroides, estén en dosis estables o decrecientes durante al menos 7 días desde primera dosis del fármaco del estudio. Los pacientes con GBM son elegibles si cumplen con todos los demás criterios de inclusión y ningún criterio de exclusión.
6. Se excluyen los pacientes con carcinoma hepatocelular.
7. Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección activa no controlada que requiere terapia sistémica, evento hemorrágico activo o crónico dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, o enfermedad psiquiátrica/situación social que limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio según lo juzgado por el médico tratante.
8. Enfermedad pulmonar intersticial actual o previa.
9. Infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (clasificación de la Asociación del Corazón de Nueva York > Clase II), angina inestable, arritmia cardíaca grave no controlada, accidente vascular cerebral, cirugía de injerto de derivación de arteria coronaria/periférica o embolia pulmonar en los últimos 6 meses desde la primera dosis de fármaco de estudio. Los pacientes con embolia pulmonar pequeña que no se cree que pongan a los pacientes en mayor riesgo de EA pueden ser permitidos caso por caso en discusión con el Patrocinador.
10. Cirugía mayor, definida como cualquier procedimiento quirúrgico que involucre anestesia general y una incisión significativa (es decir, más grande de lo que se requiere para la colocación de un acceso venoso central, una sonda de alimentación percutánea o una biopsia) dentro de los 28 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
11. Sintomático con ascitis no controlada o derrame pleural. Un paciente que está clínicamente estable después del tratamiento de estas afecciones (incluidas la toracocentesis o la paracentesis), sin necesidad de repetir la paracentesis/toracocentesis dentro de los 7 días anteriores al día 1 del ciclo 1 (C1D1), es elegible.
12. Procedimiento(s) quirúrgico(s) menor(es) dentro de los 7 días posteriores a la inscripción, o aún no recuperados de una cirugía anterior (colocación de un dispositivo de acceso venoso central, aspiración con aguja fina o stent biliar endoscópico ≥ 1 día antes de la inscripción es aceptable).
13. Radioterapia sistémica previa completada dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, radioterapia local previa completada dentro de las 2 semanas posteriores a C1D1 o radiofármacos (estroncio, samario) dentro de las 8 semanas posteriores a C1D1. La radioterapia paliativa administrada dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio puede aprobarse caso por caso en discusión con el patrocinador.
14. Terapia antitumoral (quimioterapia, terapia con anticuerpos, terapia molecular dirigida) dentro de los 28 días o 5 semividas, lo que sea más corto, de la dosificación del fármaco del estudio (6 semanas para nitrosoureas, mitomicina C o agentes moleculares con t1/2 > 10 días ).
15. Antecedentes de síndrome de QT largo o factores de riesgo adicionales para Torsades de Pointes o cuyo intervalo QT corregido (QTc) medido (método Fridericia) en el Screening está prolongado (> 480 ms).
16. Uso de medicamentos concomitantes que prolongan el intervalo QT/QTc en la selección que no se pueden suspender.
17. Hipersensibilidad conocida al fármaco del estudio, los metabolitos o los excipientes de la formulación.
18. Uso de cualquier medicamento concomitante prohibido como se describe en la Sección 5.7.3 y cualquier agente en investigación dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio.
19. Recibió la vacunación con virus vivo dentro de los 30 días posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Se permiten las vacunas contra la gripe estacional que no contienen virus vivos.
20. Antecedentes de trasplante de células madre hematológicas o trasplante de órgano sólido.
21. Participación o planes para participar en otro estudio clínico de intervención mientras participa en este protocolo; la participación en un estudio observacional es aceptable.