Belatacept jako zamiennik CNI 3 do 12 miesięcy po przeszczepie u pacjentów z wczesną dysfunkcją przeszczepu (BELASBRIDGE)

Standardowy schemat leczenia podtrzymującego po przeszczepieniu nerki obejmuje inhibitor kalcyneuryny (CNI: cyklosporyna lub takrolimus) oraz leki antymetabolitowe (mykofenolan mofetylu (MMF) lub kwas mykofenolowy (MPA)). CNI w latach 80-tych umożliwiło przeszczep nerki, drastycznie zmniejszając odsetek ostrych odrzutów w pierwszym roku. Obecnie głównym ograniczeniem transplantacji nerki jest występowanie przewlekłej dysfunkcji przeszczepu. Podczas gdy połowa pacjentów umiera z funkcjonalnym przeszczepem, druga połowa wraca do dializy i wymaga ponownego przeszczepu. Paradoksalnie CNI zostało zidentyfikowane jako główna przyczyna przewlekłej dysfunkcji przeszczepu. Rzeczywiście, te cząsteczki są nefrotoksyczne zarówno ostro, jak i przejściowo z powodu efektu zwężania naczyń, który moduluje hemodynamikę wewnątrznerkową, i przewlekle z powodu rozległego zwłóknienia. Pod koniec lat 90., wraz z rozwojem nowej klasy leków immunosupresyjnych, ssaczych inhibitorów celu rapamycyny (mTor) (syrolimus i ewerolimus), opracowano protokoły wolne od CNI. Wyniki były rozczarowujące po części z powodu niepożądanych skutków tych zabiegów, a po drugie z powodu występowania przewlekłych odrzuceń związanych z pojawieniem się przeciwciał specyficznych dla dawcy (DSA).

Wreszcie w połowie 2000 roku belatacept jest białkiem fuzyjnym (CTLA4-Ig) blokującym ligandy głównej cząsteczki kostymulującej (CD28). W teście Princeps fazy III (BENEFIT) cząsteczkę tę zastosowano jako leczenie podtrzymujące po przeszczepie (de novo) w połączeniu z MMF (bez CNI). W porównaniu z grupą kontrolną z CNI, pacjenci otrzymujący belatacept mieli lepszą czynność nerek od 1 roku, a po 7 latach przeżycie (przeszczep i pacjent) było lepsze. Korzyści te przypisywano z jednej strony nieobecności CNI, az drugiej strony bardzo dobrej kontroli odpowiedzi alloimmunologicznej wykazanej przez mniejszą częstość występowania DSA w grupie belataceptu.

Pomimo tych doskonałych wyników, belatacept nie stał się złotym standardem w transplantacji nerki z dwóch głównych powodów. Po pierwsze, gdy jest stosowany de novo (jak w BENEFIT), występuje znaczna częstość wczesnego odrzucania, znanego jako „odporność na blokadę kostymulacyjną”. Druga kwestia jest medyczno-ekonomiczna. Rzeczywiście, do chwili obecnej i pomimo nagromadzenia korzystnych danych, we Francji i w większości krajów belatacept jest dopuszczony do obrotu, ale nie jest wspierany przez politykę ubezpieczeń społecznych ze względu na korzyści uważane za niewystarczające w stosunku do kosztów (związane z podaniem dożylnym wymagającym hospitalizacji środowisko co miesiąc).

W związku z tym ważne jest, aby określić, którzy biorcy mogą odnieść większe korzyści z tej cząsteczki. Pacjenci, często w podeszłym wieku, ze słabą wczesną funkcją przeszczepu z powodu złej jakości dawcy marginalnego / o „rozszerzonych kryteriach”, są dobrym wskazaniem do zastosowania belataceptu nie de novo, ale po 3 miesiącach zamiast CNI. Ta konwersja najczęściej pozwala na znaczną poprawę funkcji nerek u tych pacjentów do znacznie bardziej akceptowalnego poziomu, który pozostaje stabilny poza i bez kosztów w zakresie odrzucenia (prawdopodobnie z powodu odstępu czasowego od przeszczepu). W tej sytuacji w kilku seriach odnotowano wskaźniki sukcesu w zakresie od 80 do 100% z częstością odrzucenia między 0 a 20%. Niepowodzenia są najczęściej spowodowane przez pacjentów z inną niż pierwotna funkcja przeszczepu.

Obecnie po konwersji belatacept jest zawsze utrzymywany bezterminowo najczęściej w połączeniu z MMF. Stosowanie to generuje znaczne koszty iw rzeczywistości ogranicza dostęp do belataceptu dla innych pacjentów. Ta praktyka opiera się na dominującym przekonaniu, że przewlekła nefrotoksyczność CNI jest przyczyną przewlekłej dysfunkcji przeszczepu.

Jednakże, chociaż odwracalna ostra toksyczność, w której pośredniczą zmiany hemodynamiczne w unaczynieniu wewnątrznerkowym, jest niezaprzeczalna, znaczenie, a nawet rzeczywistość przewlekłej, kumulatywnej, nieodwracalnej toksyczności CNI została zakwestionowana w ciągu ostatniej dekady, podczas gdy znaczenie przewlekłej anty-dawcy wykazano odrzucanie przeciwciał (DSA) w celu wyjaśnienia przewlekłej dysfunkcji przeszczepu. Przewlekła toksyczność CNI jest prawdopodobna, gdy konieczne są wysokie dawki, aby zapobiec odrzuceniu w ciągu pierwszego roku, ale później nie jest pewne.

Dlatego badacze zakładają, że u pacjentów ze słabą funkcją przeszczepu 3 miesiące po przeszczepie większość korzyści z belataceptu można uzyskać przez przejściowe zastąpienie CNI od 3 do 12 miesięcy po przeszczepie.

Rzeczywiście, u tych często starszych pacjentów, którzy najczęściej otrzymywali przeszczep o „rozszerzonych kryteriach” (pochodzący od dawcy brzeżnego), z przewlekłymi zmianami chorobowymi, zwężenie naczyń wewnątrznerkowych wywołane przez CNI może łatwiej przekształcić się w nieodwracalne zmiany w kontekście niedokrwienia -reperfuzja związana z samym przeszczepem. W 1 rok po transplantacji ponowne wprowadzenie CNI w zminimalizowanych dawkach mogło jedynie w umiarkowanym stopniu zmienić czynność nerek, umożliwiając jej utrzymanie przez długi czas.

Celem tego badania jest wykazanie wykonalności tej przejściowej strategii leczenia (od 3 do 12 miesięcy po przeszczepie) u pacjentów ze słabą funkcją po 3 miesiącach.

Od 3 miesięcy po przeszczepie pacjenci będą otrzymywać przez 9 miesięcy (faza 1) leczenie belataceptem pozwalające na zatrzymanie CNI. Następnie CNI zostanie ponownie wprowadzony (faza 2) z okresem obserwacji wynoszącym 6 miesięcy, co pozwoli ocenić wykonalność tej strategii.

Belatacept jest jedyną bioterapią wprowadzoną z powodzeniem w transplantologii. Ale to leczenie, ze względu na podniesione ograniczenia, nie znalazło jeszcze określonego miejsca. Nasz projekt ma na celu zbadanie praktycznego pytania: czy badacze mogą przerwać belatacept po jego wczesnym wprowadzeniu w kontekście wczesnej dysfunkcji, zachowując jednocześnie korzyści. Decydującym wkładem tego badania byłoby udowodnienie koncepcji przejściowego leczenia belataceptem, która nie została zgłoszona. Konsekwencje medyczno-ekonomiczne byłyby poważne, ponieważ koszt długotrwałego leczenia belataceptem, zwłaszcza z powodu jego podawania w szpitalu, byłby znacznie wyższy niż koszt leczenia konwencjonalnego.