Белатацепт как замена ингибиторов кальциневрина через 3–12 месяцев после трансплантации у пациентов с ранней дисфункцией трансплантата (BELASBRIDGE)

Стандартная поддерживающая схема при трансплантации почки сочетает ингибитор кальциневрина (CNI: циклоспорин или такролимус) и антиметаболитные препараты (микофенолата мофетил (MMF) или микофеноловая кислота (MPA)). CNI в 1980-х сделал возможной трансплантацию почки, резко снизив частоту острого отторжения в первый год. В настоящее время основным ограничением трансплантации почки является возникновение хронической дисфункции трансплантата. В то время как половина пациентов умирает с функциональным трансплантатом, другая половина возвращается к диализу и требует повторной трансплантации. Как это ни парадоксально, CNI был определен как ведущая причина хронической дисфункции трансплантата. Действительно, эти молекулы нефротоксичны как остро, так и временно из-за сосудосуживающего эффекта, модулирующего внутрипочечную гемодинамику, и хронически из-за обширного фиброза. В конце 1990-х годов, с разработкой нового класса иммунодепрессантов, ингибиторов рапамицина (mTor) у млекопитающих (сиролимус и эверолимус), были разработаны протоколы без CNI. Результаты были неутешительными, частично из-за нежелательных эффектов этих методов лечения и, во-вторых, из-за возникновения хронического отторжения, связанного с появлением антител к донорским специфическим антителам (DSA).

Наконец, в середине 2000-х годов появился белатацепт — гибридный белок (CTLA4-Ig), блокирующий лиганды основной костимулирующей молекулы (CD28). В анализе принцепса фазы III (BENEFIT) эта молекула использовалась в качестве поддерживающей терапии после трансплантации (de novo) в сочетании с ММФ (без CNI). По сравнению с контрольной группой с CNI у пациентов, получавших белатацепт, функция почек была лучше с 1 года, а через 7 лет выживаемость (трансплантат и пациент) была лучше. Эти преимущества были связаны, с одной стороны, с отсутствием CNI и, с другой стороны, с очень хорошим контролем аллоиммунного ответа, продемонстрированным более низкой частотой DSA в группе белатацепта.

Несмотря на эти превосходные результаты, белатацепт не стал золотым стандартом при трансплантации почки по двум основным причинам. Во-первых, когда он используется de novo (как в BENEFIT), существует значительная частота раннего отторжения, известного как «резистентность к блокаде костимуляции». Второй вопрос – медико-экономический. Действительно, на сегодняшний день, несмотря на накопление благоприятных данных, во Франции и в большинстве стран белатацепт имеет регистрационное удостоверение, но не поддерживается политикой социального обеспечения из-за преимуществ, которые считаются недостаточными по сравнению с затратами (связанными с внутривенным введением, требующим госпитализации). среды каждый месяц).

Следовательно, важно уточнить, какие реципиенты могут получить больше пользы от этой молекулы. Пациенты, часто пожилого возраста, с плохой ранней функцией трансплантата из-за плохого качества донора с маргинальными/«расширенными критериями», являются хорошим показанием к использованию белатацепта не de novo, а через 3 месяца вместо CNI. Эта конверсия чаще всего позволяет значительно улучшить функцию почек у этих пациентов до гораздо более приемлемого уровня, который остается стабильным в дальнейшем и без затрат с точки зрения отторжения (вероятно, из-за временного интервала с трансплантатом). В этой ситуации в нескольких сериях сообщалось о показателях успеха в диапазоне от 80 до 100% с частотой отказов от 0 до 20%. Неудачи чаще всего связаны с пациентами с неосновной функцией трансплантата.

В настоящее время после конверсии белатацепт всегда поддерживается неопределенно долго, чаще всего в сочетании с ММФ. Такое использование приводит к значительным затратам и фактически ограничивает доступность белатацепта для других пациентов. Эта практика основана на господствующей идее о том, что хроническая нефротоксичность CNI является причиной хронической дисфункции трансплантата.

Однако в то время как обратимая острая токсичность, опосредованная гемодинамическими изменениями внутрипочечной васкуляризации, неоспорима, важность и даже реальность хронической, кумулятивной, необратимой токсичности CNI в течение последнего десятилетия подвергалась сомнению, в то время как важность хронической антидонорской Было продемонстрировано отторжение антител (DSA), объясняющее хроническую дисфункцию трансплантата. Хроническая токсичность CNI вероятна, когда необходимы высокие дозы для предотвращения отторжения в течение первого года, но сомнительна в дальнейшем.

Таким образом, исследователи предполагают, что у пациентов с плохой функцией трансплантата через 3 месяца после трансплантации большая часть пользы от белатацепта может быть получена за счет временной замены CNI от 3 до 12 месяцев после трансплантации.

Действительно, у этих часто пожилых пациентов, которые чаще всего получали трансплантат с «расширенными критериями» (полученный от маргинального донора), с хроническими поражениями, внутрипочечная вазоконстрикция, вызванная CNI, может легче трансформироваться в необратимые поражения в контексте ишемии. -реперфузия, присущая самому трансплантату. Через 1 год после трансплантации повторное введение ингибиторов кальциневрина в минимальных дозах могло лишь умеренно изменить функцию почек, что позволило сохранить их в течение длительного времени.

Цель этого исследования — продемонстрировать осуществимость этой временной стратегии лечения (от 3 до 12 месяцев после трансплантации) у пациентов с нарушением функции через 3 месяца.

Через 3 месяца после трансплантации пациенты будут получать в течение 9 месяцев (фаза 1) лечение белатасептом, позволяющее остановить ИКН. Затем КНИ будет повторно введена (фаза 2) с последующим периодом наблюдения в 6 месяцев, что позволит судить о целесообразности этой стратегии.

Белатацепт — единственная биотерапия, успешно внедренная в трансплантологии. Но эта трактовка из-за возникших ограничений еще не нашла себе определенного места. Наш проект заключается в изучении практического вопроса: могут ли исследователи прекратить прием белатацепта после его раннего введения в связи с ранней дисфункцией, сохранив при этом преимущества. Решающим вкладом этого исследования будет доказательство концепции преходящего лечения белатацептом, о которой не сообщалось. Медико-экономические последствия будут значительными, поскольку стоимость длительного лечения белатацептом, особенно из-за его применения в больнице, будет намного выше, чем стоимость обычного лечения.